トランスクリプトソーム解析による医薬品の副作用機構の解明と、その副作用感受性診断、及び創薬への応用

文献情報

文献番号
200909004A
報告書区分
総括
研究課題名
トランスクリプトソーム解析による医薬品の副作用機構の解明と、その副作用感受性診断、及び創薬への応用
課題番号
H20-バイオ・一般-004
研究年度
平成21(2009)年度
研究代表者(所属機関)
水島　徹(熊本大学大学院　生命科学研究部)
研究分担者(所属機関)
  • 星野　竜也(熊本大学大学院　生命科学研究部)
  • 大塚　雅巳(熊本大学大学院　生命科学研究部)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 創薬基盤推進研究（創薬バイオマーカー探索研究）
研究開始年度
平成20(2008)年度
研究終了予定年度
平成22(2010)年度
研究費
33,170,000円
研究者交替、所属機関変更
-

研究報告書（概要版）

研究目的
医薬品の副作用、特に副作用感受性に関する個人差が臨床現場で大きな問題になっている。問題は、その副作用の発症機構が充分に理解されていないため、新薬候補品の副作用、及び患者の副作用感受性を予測出来ない点である。そこで本研究で我々はトランスクリプトソーム解析を用いて医薬品の副作用発症機構を解明し、新薬候補品の副作用、及び副作用感受性に関する個人差を予測する方法を確立する。
研究方法
薬剤性間質性肺炎研究が遅れていたのは、その動物モデルが確立されていなかったためである。我々は低用量ブレオマイシンをあらかじめ投与したマウスに、レフルノミドを投与すると、間質性肺炎症状が現れることを見出し、薬剤性間質性肺炎モデルを確立したと考えている。そこで我々は、このメカニズムを解明すると共に、他の薬剤性間質性肺炎を起こす薬剤、及びその他の薬剤をこのモデルで検討し、このモデルが新薬候補品の間質性肺炎副作用を予測するシステムとして使用出来るかを検討する。
結果と考察
上記のモデルにおいて我々は、上皮細胞の上皮間葉転換（EMT）が起こることを見出した。そしてレフルノミド依存のEMTがレフルノミドのピリミジン合成阻害作用に依存していること、及びこのEMTがNotchシグナル系を介する新しい機構で誘導されることを見出した。さらに我々はレフルノミドを化学的に修飾し、EMT誘導作用、及び間質性肺炎誘導作用を弱めることに成功した。以上の結果は、レフルノミドは上皮細胞のEMTを起こすことにより、薬剤性間質性肺炎を誘導することを示唆している。
　さらに我々はウリジンを経気道投与することにより、レフルノミド投与依存の肺でのEMT誘導、及び肺の繊維化をほぼ完全に抑制できることを見出した。この結果は、レフルノミド依存の薬剤肺線維症の治療法の確立に繋がると考えている。

結論
このように本研究により、これまでほとんど分かっていなかった薬剤性間質性肺炎誘導機構がかなり明らかになった。特に今年度の我々の結果から、薬剤性間質性肺炎に上皮細胞のEMTが関与することが初めて示唆された。この結果は、薬剤性間質性肺炎の予防（新薬候補品の間質性肺炎副作用の予測）、及びその治療薬の開発に大きく貢献すると思われる。

公開日・更新日

公開日
2011-05-19
更新日
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