糖尿病個別化予防を加速するマイクロバイオーム解析AIの開発

文献情報

• 文献番号: 202203020A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 糖尿病個別化予防を加速するマイクロバイオーム解析AIの開発
• 課題番号: 22AC5002
• 研究年度: 令和4(2022)年度
• 研究代表者(所属機関): 国立研究開発法人 医薬基盤・健康・栄養研究所(国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所)

研究分担者(所属機関)

• 國澤　純(医薬基盤・健康・栄養研究所　医薬基盤研究所)
• 水口　賢司(国立研究開発法人　医薬基盤・健康・栄養研究所　医薬基盤研究所　バイオインフォマティクスプロジェクト)
• 小野　玲(国立研究開発法人　医薬基盤・健康・栄養研究所　国立健康・栄養研究所　身体活動研究部)
• 南里　妃名子(国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所　身体活動研究部)
• 竹山　春子(早稲田大学　先進理工学部生命医科学科)
• 小川　順(京都大学　農学研究科)
• 宮地　元彦(早稲田大学　スポーツ科学学術院)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 行政政策研究分野 政策科学総合研究（臨床研究等ＩＣＴ基盤構築・人工知能実装研究）
• 研究開始年度: 令和4(2022)年度
• 研究終了予定年度: 令和4(2022)年度
• 研究費: 262,780,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

統合イノベーション戦略2021【戦略的に取り組むべき応用分野「（５）健康・医療」】に示された「＜新産業創出及び国際展開＞公的保険外のヘルスケア産業の促進等のための健康経営の推進、地域・職域連携の推進、個人の健康づくりへの取組促進などを行う。」について「マイクロバイオームと健康」という観点からアプローチするものである。また、本研究において構築するシステムが、【戦略的に取り組むべき基盤技術「（１）AI技術」「（２） バイオテクノロジー」】においても活用可能となると期待される。

研究方法

日本人マイクロバイオームデータベースや統合解析プラットフォームなどの研究基盤を活用し、新規サンプルの収集、高機能なシングルセルメタゲノム解析、超臨界質量分析やラマン分析などによる新規メタボローム解析といったより深化した解析を進める。同時に、得られた情報のデータベースへの格納と解析プラットフォームの高度化を進めることにより、糖尿病の予防・改善につながる有用菌や代謝物の解析やそれらに関連する食事や生活習慣などの解明を進める。さらに有用菌や有用代謝物の生産システムを確立し、動物モデルでのメカニズム解明を進める。これら一連の研究により、糖尿病の個別化/層別化予防のための公開データベースならびに人工知能の機能強化を図ると共に、機能性食品や診断システムの開発などを通じ、ヘルスケア産業の発展に貢献する。

結果と考察

有用微生物と代謝物の探索と作用メカニズム解明について、健常人と糖尿病患者の腸内細菌データから見出した抗肥満や糖尿病改善が期待できるブラウティア菌について、動物モデルなどを用いた検証とメタボローム解析などによる実効物質の同定とメカニズムの解明を行った。シングルセルゲノム解析から、個人間・個人内におけるブラウティア菌のゲノム多様性を確認した。ブラウティア菌を増やす食材として、横断データの解析から、βグルカンなどの食物繊維を豊富に含む大麦の摂取とブラウティア菌の関連を明らかにした。
１個人を対象とした1年間の縦断データの解析から、たんぱく質や野菜の追加摂取介入が腸内細菌叢の多様性や糞便の性状を、再現性を持って変化させることが明らかとなり、肥満や糖尿病の発症や改善に関連する複数の菌の有意な改善も観察され、腸内細菌叢をターゲットとした個別介入の有効性を示す重要なエビデンスを得た。
健康効果が期待される食材の有効性を予測するAIシステムの開発について、大麦と脂質異常症との関連について、レスポンダーとノン・レスポンダーを予測する機械学習AIシステムを構築した。同様に、腸内細菌データによりアマニポリフェノールの代謝能を予測・判別可能な機械学習AIシステムを構築した
ポストバイオティクスの生産システムについて、これまで微生物生産が難しかった有用脂肪酸（本事業により同定したαKetoAなど）生産に関わる微生物を見出し、本反応に関わる酵素の特定、異種発現に成功した。これにより複数の有用代謝物の生産が可能となった。脂肪酸代謝物（ポストバイオティクス）を標品として分析システムを構築し、Noster株式会社と共同でメタボローム解析サービスを開発した。有用脂肪酸を納豆菌が生産することを見いだし、本菌を活用する機能性代謝物代替食品の開発を行った。
新規サンプル・情報の収集ならびに人工知能開発に向けたデータとシステムの強化について、生活習慣などのメタデータの付随したマイクロバイオームデータを約2,200名分追加し、データベースを9千人規模に拡充した（うち約8,000検体のショットガンシーケンスデータを取得済み）。統合解析プラットフォームMANTAなどの情報解析基盤を高度化し、AI開発に用いるデータセットを容易に作成できるようデータ検索機能を強化、多数の共同研究先からアクセスできるようユーザー管理機能を搭載した。
民間研究開発投資のさらなる誘発ならびにコホート・データ連携について、マイクロバイオームをNIBIOHN JMDデータベースへ格納し、約1,000名の腸内細菌データと約1,600のデータ項目をフリー公開し、データベースの利活用やデータ連携を促進した。有用代謝物を産生する発酵食品等を見出し、効果的に利用するためのレシピを検討し、実用化に向けた取組みを加速させた。

結論

本事業で構築した研究基盤は、学術的なエビデンスに基づいた高機能食品やヘルスケア製品の開発において重要な研究基盤であり、さらには糖尿病だけではなく、他の健康状態も対象にした研究基盤へ拡張が期待できる。このように本研究プラットフォームは民間の機能性食品・ヘルスケア関連産業の開発・投資につながる研究基盤として進展が期待できると考えられ、実際に53社と共同研究を実施し、製品開発も進んでいる。

公開日・更新日

• 公開日: 2023-06-13
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 202203020C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 日本人データならびに動物モデルを用い、最先端メタボローム解析や高機能メタゲノム解析などを駆使することで、糖尿病の改善や予防効果が期待できる有用菌や代謝物が同定され、その作用メカニズムを解明した。さらに、有用菌を増やす食材や食事介入による糖尿病関連菌の制御などに関する知見を得ており、様々な専門的観点からの新たな学術的知見が得られている。
• 臨床的観点からの成果: 糖尿病の改善や予防が期待出来る有用菌や代謝物の同定、糖尿病関連菌や代謝物の制御に関する知見、食材の有効性や代謝を予測する機械学習AIシステムの開発などが進んでおり、糖尿病の予防や予備軍の改善、個別化/層別化栄養指導などにつながる知見が得られている。
• ガイドライン等の開発: 今回得られた知見は今後の有用マイクロバイオームや代謝物（ポストバイオティクス）を標的としたヘルスケアに関するガイドライン作成などにおいて、有用な情報になると予想される。特に、個人の生活習慣や腸内環境に合わせた健康・栄養指導など、個人ごとに最適化された健康づくりにつながる新しい知見となると期待される。
• その他行政的観点からの成果: 今回得られた知見は、個人の生活習慣や腸内環境に合わせた健康・栄養指導など、個人ごとに最適化された個別化/層別化システムなど、今後の健康づくりに関わる新しい知見として、健康、医療、福祉などの分野に貢献することが期待される。
• その他のインパクト: 本事業では糖尿病に主眼をおいて研究を進めているが、本システムは他の疾患や予備軍、未病にも応用可能であることから、今後の健康科学研究の中核システム一つとして、健康長寿社会の実現に貢献することが期待される。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 23件
• その他論文(和文): 8件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 42件
• 学会発表(国際学会等): 9件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Sawane K., Nagatake T., Hosomi K.,et al; Anti-allergic property of dietary phytoestrogen secoisolariciresinol diglucoside through microbial and β-glucuronidase-mediated metabolism.; J Nutr Biochem , 112 (-) , 109219-109219 (2023); 10.1016/j.jnutbio.2022.109219
• 原著論文2: Sawane K., Hosomi K., Park J.,et al; Identification of human gut microbiome associated with enterolignan production.; Microorganisms , 10 (11) , 2169-2169 (2022); 10.3390/microorganisms10112169
• 原著論文3: Hosomi K., Saito M., Park J.,et al; Oral administration of Blautia wexlerae ameliorates obesity and type 2 diabetes via metabolic remodeling of the gut microbiota.; Nat Commun , 13 (1) , 4477-4477 (2022); 10.1038/s41467-022-32015-7
• 原著論文4: Park J., Hosomi K., Kawashima H.,et al; Dietary vitamin B1 intake influences gut microbial community and the consequent production of short-chain fatty acids.; Nutrients , 14 (10) , 2078-2078 (2022); 10.3390/nu14102078
• 原著論文5: Maruyama S., Matsuoka T., Hosomi K.,et al; Classification of the occurrence of dyslipidemia based on gut bacteria related to barley intake; Front Nutrition , 9 (-) , 84-84 (2022); 10.3389/fnut.2022.812469
• 原著論文6: Matsuoka T., Hosomi K., Park J.,et al; Relationships between barley consumption and gut microbiome characteristics in a healthy Japanese population: a cross-sectional study.; BMC Nutrition , 8 (1) , 23-23 (2022); 10.1186/s40795-022-00500-3
• 原著論文7: Nagatake T., Kishino S., Urano E., et al; Intestinal microbe-dependent ω3 lipid metabolite αKetoA prevents inflammatory diseases in mice and cynomolgus macaques; Mucosal Immunol , 15 (2) , 289-300 (2022); 10.1038/s41385-021-00477-5
• 原著論文8: Mohsen A, Chen YA, Osorio RSA,et al; Snaq: a dynamic snakemake pipeline for microbiome data analysis with QIIME2.; Front Bioinform , 2 (-) , 893933-893933 (2022); 10.3389/fbinf.2022.893933
• 原著論文9: Otoshi T, Nagano T, Park J, et al; The gut microbiome as a biomarker of cancer progression among female never-smokers with lung adenocarcinoma.; Anticancer Res , 42 (3) , 1589-1598 (2022); 10.21873/anticanres.15633
• 原著論文10: Ikubo Y, Sanada T, Hosomi K,et al; Altered gut microbiota and its association with inflammation in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a single-center observational study in Japan.; BMC Pulmonary Medicine , 22 (1) , 138-138 (2022); 10.1186/s12890-022-01932-0
• 原著論文11: Yoshimura E, Hamada Y, Hatanaka M,et al; Relationship between intra-individual variability in nutrition-related lifestyle behaviors and blood glucose outcomes under free-living conditions in adults without type 2 diabetes.; Diabetes Research and Clinical Practice , 196 (-) , 110231-110231 (2023); 10.1016/j.diabres.2022.110231
• 原著論文12: I. N. Laily, M. Takeuchi, T. Mizutani,et al; An ACE2, SARS-CoV-2 spike protein binding protein, -like enzyme isolated from food-related microorganisms; Biosci Biotechnol Biochem , in Press (2023)
• 原著論文13: Y. Nakatani, T. Fukaya, S. Kishino,et al; Production of GABA-enriched tomato juice by Lactiplantibacillus plantarum KB1253; J Biosci Bioeng , 134 (5) , 424-431 (2022); 10.1016/j.jbiosc.2022.08.008
• 原著論文14: M. Noguchi, M. Shimizu, P. Lu, et al; Lactic acid bacteria-derived γ-linolenic acid metabolites are PPARδ ligands that reduce lipid accumulation in human intestinal organoids.; J. Biol. Chem. , 298 (11) , 102534-102534 (2022); 10.1016/j.jbc.2022.102534
• 原著論文15: D. M. Takeuchi, S. Kishino, Y. Ozeki,et al; Analysis of astragaloside IV metabolism to cycloastragenol in human gutmicroorganism, bifidobacteria, and lactic acid bacteria.; Biosci Biotechnol Biochem , 86 (10) , 1467-1475 (2022); 10.1093/bbb/zbac130
• 原著論文16: S. Kimoto, M. Takeuchi, S. Kishino, et al; Characterization of regioselective glycosyltransferase of Rhizobium pusense JCM 16209T useful for resveratrol 4′-O-α-D-glucoside production.; J Biosci Bioeng , 134 (3) , 213-219 (2022); 10.1016/j.jbiosc.2022.06.011
• 原著論文17: T. Mizutani, R. Hara, T. Iihoshi, et al; Identification of tryptophanase from Escherichia coli for the synthesis of S-allyl-L-cysteine and related S-substituted cysteine derivatives.; J Biosci Bioeng , 134 (3) , 182-186 (2022); 10.1016/j.jbiosc.2022.06.001
• 原著論文18: H. Fujii, M. Hibi, S. Shimizu,et al; Three enzymes of Rhizobium radiobacter involved in the novel metabolism of two naturally occurring bioactive oxidative derivatives of L-isoleucine; Biosci Biotechnol Biochem , 86 (9) , 1247-1254 (2022); 10.1093/bbb/zbac111
• 原著論文19: T. Mizutani, R. Hara, M. Takeuchi, et al; L-Tryptophan-starved cultivation enhances S-allyl-L-cysteine synthesis in various food-borne microorganisms.; Biosci Biotechnol Biochem , 86 (6) , 792-799 (2022); 10.1093/bbb/zbac044
• 原著論文20: C.Y. Wu, T. Okuda, A. Ando,et al; Isolation and characterization of the ω3-docosapentaenoic acid-producing microorganism Aurantiochytrium sp. T7.; J Biosci Bioeng , 133 (3) , 229-234 (2022); 10.1016/j.jbiosc.2021.10.011

公開日・更新日

• 公開日: 2023-06-09
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 202203020Z
• 報告年月日: 2024年02月15日

収入

• (1)補助金交付額: 341,614,000円
• (2)補助金確定額: 340,989,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 625,000円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	98,671,094円
		人件費・謝金	32,684,119円
		旅費	978,464円
		その他	129,821,692円
	間接経費		78,834,000円
	合計		340,989,369円

備考

備考

自己資金　369円

公開日・更新日

• 公開日: 2024-02-29
• 更新日: -