抗酸菌感染症への国際的学術貢献を目指した基盤研究

文献情報

• 文献番号: 200904002A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 抗酸菌感染症への国際的学術貢献を目指した基盤研究
• 課題番号: H21-国医・指定-002
• 研究年度: 平成21(2009)年度
• 研究代表者(所属機関): 牧野 正彦(国立感染症研究所 感染制御部)

研究分担者(所属機関)

• 菅原　勇(結核予防会結核研究所)
• 光山　正雄(京都大学　)
• 吉開　泰信(九州大学生体防御医学研究所)
• 後藤　正道(国立療養所星塚敬愛園)
• 谷口　初美(産業医科大学)
• 後藤　義孝(宮崎大学)
• 瀧井　猛将(名古屋市立大学)
• 大原　直也(岡山大学)
• 岩本　朋忠(神戸市環境保健研究所)
• 福富　康夫(国立感染症研究所　感染制御部)
• 岡田　全司(国立病院機構近畿中央胸部疾患センター)
• 小出　幸夫(浜松医科大学)
• 鈴木　定彦(北海道大学人獣共通感染症リサーチセンター)
• 長谷　篤(大阪市立環境科学研究所)
• 竹田　潔(大阪大学)
• 慶長　直人(国立国際医療センター研究所)
• 向井　徹(国立感染症研究所　感染制御部)
• 田村　敏生(国立感染症研究所　感染制御部)
• 松本　智成(地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪府立呼吸器・アレルギー医療センター)
• 松本　壮吉(大阪市立大学)
• 杉田　昌彦(京都大学ウイルス研究所)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 行政政策研究分野 地球規模保健課題推進研究（国際医学協力研究）
• 研究開始年度: 平成21(2009)年度
• 研究終了予定年度: 平成21(2009)年度
• 研究費: 14,620,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

病原性抗酸菌感染症においては、BCG接種による予防や従来の抗結核薬による治療は、ほぼ限界に至っている。結核菌及びらい菌による感染・発病の機構、感染病態の解明などの基礎的研究に加え、新たな予防方策の開発、迅速診断法の開発など、学術的研究と実際的応用研究を組み合わせ、包括的な基盤研究を行う。

研究方法

潜伏性慢性持続感染を誘導する機構を細菌遺伝子のノックアウト、宿主遺伝子ノックアウトマウスを用いて検討する。抗結核菌及びらい菌防御免疫応答を司る抗原提示細胞とT細胞を中心とした細胞性免疫の誘導と発現機構を免疫生物学的観点から解析する。同時にワクチンを含めた免疫治療開発の基礎理念を構築する。結核菌及びらい菌の耐性検査を迅速かつ確実に行う新たな手法を開発する。

結果と考察

ヒト未感作CD8陽性T細胞を活性化する方策として、HSP70-MMP-II融合蛋白を分泌し、細胞質経路を介してクロスプレゼンテーション機構で未感作CD8陽性T細胞を活性化し得るリコンビナントBCGが有効であった。結核及びハンセン病の発症予防ワクチンとして大きな期待が寄せられる。抗酸菌が宿主細胞内生存および増殖を可能とする抗酸菌因子としapolar GPLの欠落とrpoZ遺伝子が重要であった。北京型結核菌集団構造を誕生年コフォート解析したところ、若年層と高齢者層間で結核菌集団構造は大きく異なっていた。結核に対する治療用および予防用ワクチンとして、HVJ-エンベロープ／HSP65 + IL-12 DNAワクチンが有用であることがサルで証明された。結核菌ファゴゾームには、小胞体を構成する蛋白質が多く存在したことから、小胞体と優先的に融合する可能性が得られた。結核菌のニューキノロン高度耐性獲得機構には、DNAジャイレースの薬剤感受性と酵素活性の両者が関与していた。リウマチ等自己免疫疾患に抗TNFα治療剤を用いると結核の発症を誘発し易いが、その場合でも抗結核薬が有効に作用することが判明した。日米合同会議においてアジアの国々の現状が報告され、今後の研究支援を構築する上での礎がなされた。日本を含めたアジア地域の医療向上に際し、結核・ハンセン病の新しい予防・治療法の開発に大きく貢献し、臨床の場への還元が可能となりつつある。

結論

抗酸菌感染症の制圧とアジア地域の医療レベルの向上に大きく貢献し、アジアの国々のための研究がより推進できるものとなった。

公開日・更新日

• 公開日: 2010-04-01
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200904002C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 結核菌特異的抗原ぺプタイド-25によるT細胞レセプターを介した刺激により活性化される新規転写因子としてTAF7を同定した。TAF7はIFN-gamma遺伝子座のクロマチンリモデリングを誘導可能であった。BCG菌の染色体へ十分量の抗原発現を誘導するための外来遺伝子の挿入を可能とする強力なプロモーターを抗酸菌ファージより同定した。
• 臨床的観点からの成果: リウマチ等の自己免疫疾患に対し抗TNF治療剤を用い治療し、結核の発症を誘発したとしても抗結核薬が有効に作用することを見出した。北京株結核菌集団構造を誕生年コフォート解析すると、若年層と高齢者層間で結核菌集団構造は大きく異なり、新興型菌は高いクラスター形成率を示した。
• ガイドライン等の開発: 非結核性抗酸菌症の診断・治療・重症度に関するガイドラインの作成を試みたが、不成功に終わった。
• その他行政的観点からの成果: アジア諸国の医療従事者にとって有用な臨床的検査技法の開発・改良がなされ、技術移転のための共同研究樹立に向けた体制確保の足固めがなされた。日米合同会議で研究成果が発表され、今後の日本の抗酸菌研究をリードする研究プロジェクトチーム作成及び国際協力研究推進のための基盤が確立された。
• その他のインパクト: マスコミ等で取り上げられたことはなかった。日米合同会議を公開し、120名以上の日本内外の抗酸菌研究者が一堂に会し、質の高い討論が展開された。

発表件数

• 原著論文（和文）: 1件
• 原著論文（英文等）: 23件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 81件
• 学会発表(国際学会等): 28件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: I. Sugawara, T. Udagawa, T. Aoki; Establishment of a guinea pig Model of latent tuberculosis with GFP-introduced M. tuberculosis; Tohoku J. Exp. Med. , 219 , 257-262 (2009)
• 原著論文2: I. Sugawara, J. Zhang, C. Li.; Cross-resistance of M. tuberculosis isolasamong streptomycin, kanamycin and amikacin; Ind. J. Exp. Biol. , 47 , 520-522 (2009)
• 原著論文3: M. Itsumi, Y. Yoshikai, H. Yamada; IL-15 is critical to the maintenance and functions of self-specific memory-phenotype CD8 T cells; Eur. J. Immunol. , 39 , 1784-1793 (2009)
• 原著論文4: C. Tang, H. Yamada, K. Shibata; IL-15 protects antigen-specific CD8+ T cell contraction after Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guérin infection; J. Leuko. Biol. , 86 , 187-194 (2009)
• 原著論文5: M. Nomoto, M. Ogawa, K. Fukuda; A host-vector system for molecular study of the intracellular growth of Mycobacterium tuberculosis inphagocytic cells; Microbiol. Immunol. , 53 , 550-558 (2009)
• 原著論文6: D. Hayashi, T. Takii, N. Fujiwara; Comparable Studies of Immunostimulating Activities In Vitro among Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guérin (BCG) Sub-strains; FEMS Immunol. Med. Microbiol. , 56 , 116-128 (2009)
• 原著論文7: T. Iwamoto, R. Fujiyama, S. Yoshida; Population structure dynamics of Mycobacterium tuberculosis Beijing strains during past decades in Japan; J. Clin. Microbiol. , 47 , 3340-3343 (2009)
• 原著論文8: M. Okada, Y. Kita, T. Nakajima; Novel prophylactic and therapeutic vaccine against Tuberculosis ; Vaccine , 27 , 3267-3270 (2009)
• 原著論文9: S. Seto, S. Matsumoto, I. Ohta; Dissection of Rab7 localization on Mycobacterium tuberculosis phagosome ; Biochem. Biophys. Res. Commun. , 387 , 272-277 (2009)
• 原著論文10: T. Wada, S. Fujihara, A. Shimouchi; High transmissibility of the modern Beijing Mycobacterium tuberculosis in homeless patients of Japan; Tuberculosis , 89 , 252-255 (2009)
• 原著論文11: Y. Tateishi, Y. Hirayama, Y. Ozeki; Virulence of Mycobacterium avium complex strains isolated from immunocompetent patients; Microb. Pathog. , 46 , 6-12 (2009)
• 原著論文12: M. Okazaki, K. Ohkusu, H. Hata; Mycobacterium kyorinense sp. nov., a novel, slow-growing species, related to Mycobacterium celatum, isolated from human clinical specimens; Int. J. Syst. Evol. Microbiol. , 59 , 1336-1341 (2009)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-05
• 更新日: -