先天性骨髄不全症の登録システムの構築と診断基準・重症度分類・診断ガイドラインの確立に関する研究

Diamond-Blackfan 貧血（DBA）に似た骨髄不全症（IBMFS）症例のエクソーム解析から、TP53のde novo活性化変異によって起る新たなIBMFSが見出された。さらに、Fanconi貧血（FA）に似た再生不良性貧血患者のエクソーム解析から、二つのフォルムアルデヒド解毒酵素ADH5とALDH2が同時に欠損する新たなIBMFS、Aldehyde Degradation Deficinecy (ADD)症候群が見出された。

臨床的観点からの成果

IBMFSの遺伝子解析を含めた中央診断の体制が軌道に乗り、日本におけるIBMFSの原因遺伝子の種類や頻度、遺伝子異常と臨床病態との関連が明らかになってきた。新規原因遺伝子の発見や既知の原因遺伝子のIBMFSの臨床像は軽症例から重症例まで多彩で、中央診断登録システム、遺伝子変異解析システムを整備することで、初めて確定診断がつけられることが明らかになった。正確な診断が可能となったことで、個々の症例に対して、より適切な治療の選択が可能となった。

ガイドライン等の開発

本邦におけるIBMFSについて、これまでに類をみない大規模な解析結果が得られた。特に、本邦におけるDBAとFAに対する最近の造血幹細胞移植の成績と悪性腫瘍の発症実態が初めて把握された。本研究の成果をもとに、平成29年度に作成した診療ガイドを改定した。最新のエビデンスを基づいて移植プロトコールを含む治療ガイドラインの改定も行った。特に、DBAでは新規バイオマーカーを加えた診断基準を作成することができ、大きな進歩があった。

その他行政的観点からの成果

IBMFSは軽症例から最重症例まで広範囲な病像を示すことから、臨床所見のみで診断することは容易ではない。遺伝子解析を含めた中央診断の体制が軌道に乗り、日本におけるIBMFS患者の原因遺伝子の種類や頻度、遺伝子異常と臨床病態との関連が明らかになってきた。本研究により「IBMFSレジストリ」が構築され、継続的に稀少疾患であるIBMFSの登録・解析が可能となり、IBMFSの疫学事項を高い精度で把握することを可能とする基礎ができた。行政的観点かもその意義は極めて高い。

その他のインパクト

FAの遺伝子診断の依頼を受けた症例からFAの亜型である新規の骨髄不全症ADH5/ALDH2欠損症を同定し、Bloodに掲載された。DBAに似た骨髄不全症症例から、TP53のde novo活性化変異によって起る新たなIBMFSを同定し、AJHGに報告した。これらの成果は、マスコミにも取り上げられた。

発表件数

原著論文（和文）

27件

原著論文（英文等）

104件

その他論文(和文)

7件

その他論文(英文等)

51件

学会発表(国内学会)

92件

学会発表(国際学会等)

41件

その他成果(特許の出願)

0件

その他成果(特許の取得)

0件

その他成果(施策への反映)

0件

その他成果(普及・啓発活動)

0件

特許

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限ります。

原著論文1

Kobayashi A, Ohtaka R, Toki T, et al.
Dyserythropoietic anaemia with an intronic GATA1 splicing mutation in patients suspected to have Diamond-Blackfananaemia.
eJHaem , 3 (1) , 163-167 (2022)
10.1002/jha2.374

原著論文2

Mu A, Hira A, Niwa A, et al.
Analysis of disease model iPSCs derived from patients with a novel Fanconi anemia-like IBMFS ADH5/ALDH2 deficiency.
Blood , 137 (15) , 2021-2032 (2021)
10.1182/blood.2020009111

原著論文3

Koyamaishi S, Kamio T, Kobayashi A, et al.
Reduced-intensity conditioning is effective for hematopoietic stem cell transplantation in young pediatric patients with Diamond-Blackfan anemia.
Bone Marrow Transplant. , 56 (5) , 1013-1020 (2021)
10.1038/s41409-020-01056-1

原著論文4

Dingler FA, Wang M, Mu A, et al.
Two Aldehyde Clearance Systems Are Essential to Prevent Lethal Formaldehyde Accumulation in Mice and Humans.
Mol Cell. , 80 (6) , 996-1012.e2 (2020)
10.1016/j.molcel.2020.10.012

原著論文5

Mori M, Hira A, Yoshida K, et al.
Pathogenic mutations identified by a multimodality approach in 117 Japanese Fanconi anemia patients.
Haematologica , 104 (10) , 1962-1973 (2019)
10.3324/haematol.2018.207241

公開日・更新日

公開日

2022-06-09

更新日

2025-05-26

収支報告書

文献番号

202111001Z

報告年月日

2022年09月20日

収入

(1)補助金交付額

15,210,000円

(2)補助金確定額

15,210,000円

差引額 [(1)-(2)]

0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	9,889,201円
		人件費・謝金	0円
		旅費	0円
		その他	1,812,200円
	間接経費		3,510,000円
合計			15,211,401円

備考

自己資金　1,399円
その他（利息）2円

公開日・更新日

公開日

2022-10-13

更新日