炎症性腸疾患の画期的治療法に関する臨床研究

文献情報

• 文献番号: 200834004A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 炎症性腸疾患の画期的治療法に関する臨床研究
• 課題番号: H18-難治・一般-004
• 研究年度: 平成20(2008)年度
• 研究代表者(所属機関): 岡崎 和一(関西医科大学 内科学第三講座)

研究分担者(所属機関)

• 渡辺　守(東京医科歯科大学 消化器病態学)
• 日比　紀文(慶應義塾大学医学部 内科)
• 浅香　正博(北海道大学 分子病態制御学)
• 坪内　博仁(鹿児島大学 消化器疾患・生活習慣病学)
• 高後　裕(旭川医科大学 消化器血液腫瘍制御内科学)
• 中村　和彦(九州大学大学院　病態制御内科)
• 鈴木　健司(新潟大学医学部　消化器内科 )
• 竹田　潔(大阪大学大学院医学系研究科感染免疫医学講座免疫制御学)
• 千葉　勉(京都大学大学院　消化器内科学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成18(2006)年度
• 研究終了予定年度: 平成20(2008)年度
• 研究費: 42,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究班は、難治性炎症性腸疾患に対しこれまでと異なる発想による病態遷延機構の解析を行い、それに基づく画期的治療法の開発とその臨床応用を目的とし、「粘膜局所免疫調節」および「組織再生誘導」を促す新規治療法開発を目指した。

研究方法

1) 上皮細胞再生のための分子療法、細胞移植療法の確立、2) 腸管特異的免疫調節機構を標的とした治療法開発、3) 選択的細胞除去療法開発、および4) 分子・細胞デリバリーシステムを用いた治療法確立、5）既存の薬剤を新しいコンセプトで適応外応用した治療法の開発、の5プロジェクト研究を進めた。

結果と考察

1)動物腸炎モデルでの組み換え型ヒト肝細胞増殖因子の局所投与により、十分な腸炎発症阻止効果を認め、今後臨床応用にむけた、「潰瘍性大腸炎に対する組換えヒトHGFの臨床試験」の開始予定である。ヒト腸管上皮でHath1は杯細胞に促進的であること、Hath1蛋白発現を増強するGSK-3β阻害剤が杯細胞の誘導が粘膜上皮再生につながることを示唆した。骨髄や臍帯血幹細胞に比較して安全かつ大量に摂取可能な皮下脂肪組織由来幹細胞による粘膜再生療法の可能性も明らかにした。2)基礎研究レベルで、遅期誘導型遺伝子のプロモーターのクロマチン構造変換に関わる自然免疫制御分子としてのIkBzetaを同定し、IL-6産生に関与することで腸炎発症に重要な機能をもつことを明らかにした。HD5のrecombinant ペプチドやレドックス制御を目指したチオレドキシン投与などの自然免疫系の制御による炎症性腸疾患の治療法開発の可能性も明らかにした。3)ヒト制御性T細胞を無菌的に大量に分離し、制御性T細胞移入療法の開発が進められた。4)高分子バイオマテリアルを用いたステロイド封入マイクロカプセルによる難治性潰瘍性大腸炎患者の臨床研究登録が開始され、またリポ化ステロイドを用いたドラッグデリバリーシステムによる多施設共同による無作為化並行群間試験も開始されている。5）PDE害剤の免疫細胞に対する効果が明らかにされ、新規治療剤としての可能性を示唆した。

結論

社会的インパクトの高い論文発表のみならず、臨床応用の点でも5件のプロジェクトが分担研究者の施設で臨床試験としてすでに承認あるいは承認間近となるなど、十分な成果が挙げられつつある。これら成果は、基礎研究の先進性を確保しつつ、かつ既存の炎症性腸疾患治療を凌駕し患者QOLの改善にも有効な画期的治療開発を可能にすることが予想され、国際的にも評価に耐え得る研究であると考えられた。

公開日・更新日

• 公開日: 2009-03-18
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200834004B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 炎症性腸疾患の画期的治療法に関する臨床研究
• 課題番号: H18-難治・一般-004
• 研究年度: 平成20(2008)年度
• 研究代表者(所属機関): 岡崎 和一(関西医科大学 内科学第三講座)

研究分担者(所属機関)

• 渡辺　守(東京医科歯科大学 消化器病態学)
• 日比　紀文(慶應義塾大学医学部 内科)
• 浅香　正博(北海道大学 分子病態制御学)
• 坪内　博仁(鹿児島大学 消化器疾患・生活習慣病学)
• 高後　裕(旭川医科大学 消化器血液腫瘍制御内科学)
• 中村　和彦(九州大学大学院　病態制御内科)
• 鈴木　健司(新潟大学医学部　消化器内科 )
• 竹田　潔(大阪大学大学院医学系研究科感染免疫医学講座免疫制御学)
• 千葉　勉(京都大学大学院　消化器内科学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成18(2006)年度
• 研究終了予定年度: 平成20(2008)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

難治性炎症性腸疾患に対しこれまでと異なる発想による病態遷延機構の解析を行い、それに基づく画期的治療法の開発とその臨床応用のため、粘膜局所免疫調節と組織再生誘導を促す新規治療法開発を目指した。

研究方法

1) 上皮細胞再生のための分子療法、細胞移植療法の確立、2) 腸管特異的免疫調節機構を標的とした治療法開発、3) 選択的細胞除去療法開発、4) 分子・細胞デリバリーシステムを用いた治療法確立、5）既存薬剤を新しいコンセプトで適応外応用した治療法の開発、の5プロジェクト研究を進めた。

結果と考察

1)動物腸炎モデルへの遺伝子組み換え型ヒト肝細胞増殖因子の局所投与により安全性と有効性が確認され、臨床試験開始予定である。ヒト腸管上皮で杯細胞に促進的なHath1蛋白発現を増強するGSK-3β阻害剤による誘導が粘膜上皮再生につながることを示した。骨髄や臍帯血幹細胞に比して安全かつ大量に採取可能な皮下脂肪組織由来幹細胞による粘膜再生療法の可能性も示した。
2)遅期誘導型遺伝子のプロモーターのクロマチン構造変換に関わる自然免疫制御分子としてIkBzetaを同定し、腸管粘膜内のCD70high CD11clow樹状細胞が、腸内細菌由来のATPにより、Th17細胞を誘導し腸管炎症にも関わることを見出した。HD5のrecombinant ペプチド、プロバイオティクス由来の新規活性ペプチドＣＳＦ、レドックス制御を目指したチオレドキシン投与など、自然免疫系の制御による炎症性腸疾患の治療法開発の可能性を示した。3)ヒト制御性T細胞を無菌的に大量に分離・移入する基礎技術を確立し、臨床応用の開始予定である。4) 難治性潰瘍性大腸炎患者に対し、ステロイド封入高分子バイオマテリアルマイクロカプセルやリポ化ステロイドを用いたドラッグデリバリーシステムによる臨床試験が進行中である。5）Crohn病へのヒスチジン投与、PDE4阻害剤の効果が明らかにされ、新規治療剤としての可能性を示唆した。

結論

社会的インパクトの高い論文発表とともに、5件のプロジェクトが分担研究者の施設で臨床試験としてすでに承認・承認間近となるなど、十分な成果が挙げられつつある。これら成果は、基礎研究の先進性を確保しつつ、かつ既存の炎症性腸疾患治療を凌駕し患者QOLの改善にも有効な画期的治療開発を可能にすることが予想され、国際的にも評価に耐え得る研究であると考えられた。

公開日・更新日

• 公開日: 2009-03-18
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200834004C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: ３年間の研究期間中、5つの研究プロジェクト目標をあげ、発表英文論文は98編におよび、うちインパクトファクタ-5以上の国際的な一流雑誌に26編、炎症性腸疾患の専門雑誌に11編を含む英文論文37編など、社会的インパクトの高い論文発表が可能であった。
• 臨床的観点からの成果: 臨床応用の点でも14件の特許が取得あるいは申請中であり、9件のプロジェクトが分担研究者の施設で臨床試験としてすでに承認あるいは承認間近となるなど、十分な成果が挙げられつつある。臨床試験中の症例では、有害事象はみとめず、すでに臨床的な有効例を認めている。
• ガイドライン等の開発: 臨床応用を目指した治療法の開発を行い、14件の特許が取得あるいは申請中である。
• その他行政的観点からの成果: 臨床試験中の症例では、すでに臨床的な有効例も認められており、今後の臨床応用への方向付けができたことより、行政的観点からも貢献できると思われる。
• その他のインパクト: １．第30回 ヒューマンサイエンス総合研究セミナー（「炎症性腸疾患治療の現状と展望－新たな内科的治療法の開発を目指して－」 岡崎 和一 粘膜免疫制御と粘膜再生を目ざした治療、渡辺 守 同 炎症性腸疾患の病因・病態 （東京2007）; ３．日比紀文 日本炎症性腸疾患研究会 市民公開講座 （東京 2008）; ４．高後 裕 日本炎症性腸疾患研究会・市民公開講座 （東京 2006) ; ５．鈴木健司 新潟県医師会生涯教育講座；炎症性腸疾患の治療と新規治療法開発の動向（長岡市 2007）

発表件数

• 原著論文（和文）: 4件
• 原著論文（英文等）: 97件
• その他論文(和文): 43件
• その他論文(英文等): 3件
• 学会発表(国内学会): 83件
• 学会発表(国際学会等): 55件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計14件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 42件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Okazaki K, Yodoi J, Chiba T,etal.; Human thioredoxin-1 ameliorates experimental murine colitis in association with suppressed macrophage inhibitory factor production.; Gastroenterology , 131 (4) , 1110-1121 (2006)
• 原著論文2: Yusuke Kawauchi, Kenji Suzuki, Shiro Watanabe,etal.; Role of IP-10/CXCL10 in the progression of pancreatitis-like injury in mice after murine retroviral infection ; Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol , 291 (2) , 345-354 (2006)
• 原著論文3: Hanawa T, Suzuki K, Kawauchi Y, etal.; Attenunation of mouse acute colitis by hepatocyte growth factor gene transfer into the liver.; J Gene Med , 8 , 623-635 (2006)
• 原著論文4: Okumura, H. Yagita, and M. Watanabe, etal.; Blockade of NKG2D signaling prevents the development of murine CD4+ T cell-mediated colitis ; Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol , 294 (1) , 199-207 (2007)
• 原著論文5: A,Kinjo F, Fujita J,Hibi T, etal. ; Lamina propria c-kit+immune precursors reside in human adult intestine and differer into natural killer cells.; Gastroenterology , 133 (2) , 559-573 (2007)
• 原著論文6: Okamoto R, Kanai T, Watanabe M, etal. ; Reciprocal targeting of Hath1 and β-catenin by Wnt-glycogen synthase kinase 3βin human colon cancer.; Gastroenterology , 132 , 208-220 (2007)
• 原著論文7: Kiichiro Tsuchiya, Naoya Sakamoto and Mamoru Watanabe, etal.; Systemic, but Not Intestinal, IL-7 Is Essential for the Persistence of Chronic Colitis1 ; The Journal of Immunology , 180 (1) , 383-390 (2007)
• 原著論文8: Totsuka T, Takeda K, Watanabe M, etal. ; Bone marrow retaining colitogenic CD4+ T cells may be a pathogenic reservoir for chronic colitis.; Gastroenterology , 132 , 176-189 (2007)
• 原著論文9: Suzuki K, Kawauchi Y, Suresh S, etal. ; Blockade of interferon-inducible protein-10 attenuates chronic experimental colitis by blocking cellular trafficking and protecting intestinal epithelial cells.; Pathol International , 57 , 413-420 (2007)
• 原著論文10: Okamoto R, Tsuchiya K, Watanabe M, etal. ; IL-7 is essential for the development and the persistence of chronic colitis.; J Immunol , 178 , 4737-4748 (2007)
• 原著論文11: Hachimine D, Matsuzaki K, Okazaki K, etal.; Involvement of Smad3 phosphoisoform-mediated signaling in the development of colonic cancer in IL-10-deficient mice.; Int J Oncol , 32 (6) , 1221-1226 (2008)
• 原著論文12: Ando Y,Okazaki K, Ikehara S, etal.; Subcutaneous adipose tissue-derived stem cells facilitate colonic mucosal recovery from 2,4,6-trinitrobenzene sulfonic acid (TNBS)-induced colitis in rats.; Inflamm Bowel Dis , 14 (6) , 826-838 (2008)
• 原著論文13: Kayama H, Smale S. T, and Takeda K, etal.; Class-specific regulation of pro-inflammatory genes by MyD88 pathways and IkBz.; J. Biol. Chem , 283 , 12468-12477 (2008)
• 原著論文14: Mikami S, Nagasawa T, Chiba T, etal.; Blockade of CXCR12/CXCR4 axis ameliorates murine experimental colitis.; J Pharmaceut Exp Therapeut , 327 , 383-392 (2008)
• 原著論文15: Atarashi K, Honda K, and Takeda K ,etal.; ATP drives lamina propria TH17 cell differentiation.; Nature , 455 , 808-812 (2008)
• 原著論文16: Sumida Y, Nakamura K, Kanayama K,etal.; Preparation of functionally preserved CD4+CD25high regulatory T cells from leukapheresis products from ulcerative colitis patients, applicable to regulatory T-cell-transfer therapy. ; Cytotherapy , 10 (7) , 698-710 (2008)
• 原著論文17: Ohkawara T, Takeda H, Asaka M,etal.; Lack of macrophage migration inhibitory factor suppresses innate immune response in murine dextran sulfate sodium-induced colitis.; Scand J Gastroenterol , 29 , 1-9 (2008)
• 原著論文18: Tomita T,Akira S, Watanabe M,etal.; MyD88-dependent pathway in T cells directly modulates the expansion and survival of colitogenic CD4+ T cells in chronic colitis.; J Immunol , 180 , 5291-5299 (2008)
• 原著論文19: Okamoto R, Kanai T, Watanabe M,etal.; Requirement of Notch activation during regeneration of the intestinal epithelia. ; Am J Physiol GI & Liver , 296 , 23-35 (2009)
• 原著論文20: Ishihara T, Tanaka K,Hibi T, etal.; Therapeutic Effect of Lecithinized Superoxide Dismutase against Colitis. ; J Pharmacol Exp Ther , 328 (1) , 152-164 (2009)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-08
• 更新日: 2016-06-20