黄斑変性カニクイザルを用いた補体活性抑制剤による加齢黄斑変性の予防・治療法の確立と情報収集解析システムの開発

文献情報

• 文献番号: 200834001A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 黄斑変性カニクイザルを用いた補体活性抑制剤による加齢黄斑変性の予防・治療法の確立と情報収集解析システムの開発
• 課題番号: H18-難治・一般-001
• 研究年度: 平成20(2008)年度
• 研究代表者(所属機関): 岩田 岳(独立行政法人国立病院機構東京医療センター臨床研究センター（感覚器センター） 分子細胞生物学研究部)

研究分担者(所属機関)

• 安川　力(名古屋市立大学　大学院医学研究科)
• 寺尾　恵治(（独）医薬基盤研究所・霊長類医科学研究センター)
• 吉川　泰弘(東京大学大学院・農学生命科学研究科)
• 溝田　淳(順天堂大学浦安病院眼科)
• 村上　晶(順天堂大学医学部眼科学教室)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成18(2006)年度
• 研究終了予定年度: 平成20(2008)年度
• 研究費: 40,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

黄斑は角膜と水晶体によって収束した光が網膜上で結像する領域で、光を感じる視細胞が最も密に集中する。ここは視力を決定する重要な部位であり、障害されると著しい視力低下、ひいては失明に至る。代表的な疾患として難治性加齢疾患の加齢黄斑変性がある。黄斑は高解像度の視力を獲得した霊長類や一部の鳥類でのみ発達しており、通常の実験に使用されるマウス、ラット、モルモットなどには存在しない。医薬基盤研究所霊長類医科学研究センターで発見された黄斑変性カニクイザルは生後２年でドルーゼンを発症する世界で唯一の霊長類モデルである。我々はこの霊長類モデルの病理学的、生理学的解析を行い、ドルーゼン成分に補体活性分子が含まれることから補体活性経路が合流するC3補体因子の抑制によってドルーゼンの蓄積を抑制し、加齢黄斑変性の予防法として利用できるか疾患サルを用いて薬効試験を行った。

研究方法

本研究では１）疾患サルの病理学的解析（局所ＥＲＧ等）、２）補体因子Ｃ３ｂの抑制薬(Compstatin)による１年間の硝子体投与による薬効試験、３）加齢黄斑変性とポリープ状脈絡膜血管症について日本人を対象とした全ゲノム相関解析(Genome Wide Association Study)、４）質量分析計を用いた血漿プロテオーム解析による疾患バイオマーカーの探索を行った。

結果と考察

ドルーゼンが黄斑に多く観察される個体については黄斑の視機能が著しく低下していることが明らかになった。補体因子Ｃ３ｂの抑制によって投与後６ヶ月でドルーゼンが消失した。日本人の加齢黄斑変性とポリープ状脈絡膜血管症は全ゲノム相関解析によって日本では初めてARMS2とHTRA1遺伝子の遺伝子多型と最も強く相関することを発見した。血漿プロテオームによって疾患特有のタンパク質が同定された。

結論

本研究によって世界で初めて補体抑制によってドルーゼンが消失する現象が観察された。日本人の加齢黄斑変性とポリープ状脈絡膜血管症は全ゲノム相関解析によって日本では初めてARMS2とHTRA1遺伝子の遺伝子多型と最も強く相関することを発見した。血漿プロテオームによって疾患特有のタンパク質が同定された。これらの全ての内容について特許出願された。

公開日・更新日

• 公開日: 2009-04-15
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200834001B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 黄斑変性カニクイザルを用いた補体活性抑制剤による加齢黄斑変性の予防・治療法の確立と情報収集解析システムの開発
• 課題番号: H18-難治・一般-001
• 研究年度: 平成20(2008)年度
• 研究代表者(所属機関): 岩田 岳(独立行政法人国立病院機構東京医療センター臨床研究センター（感覚器センター） 分子細胞生物学研究部)

研究分担者(所属機関)

• 三宅　養三(愛知淑徳大学医療福祉学部視覚科学)
• 寺尾　恵治(（独）医薬基盤研究所　霊長類医科学研究センター)
• 吉川　泰弘(東京大学大学院　農学生命科学研究科)
• 溝田　淳(順天堂大学医学部浦安病院眼科)
• 村上　晶(順天堂大学医学部眼科学教室)
• 安川　力(名古屋市立大学大学院医学研究科)
• 松野　聖(参天製薬㈱研究開発本部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成18(2006)年度
• 研究終了予定年度: 平成20(2008)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究は独立行政法人医薬基盤研究所霊長類医科学研究センターで発見された黄斑変性カニクイザルを用いて補体抑制による加齢黄斑変性の予防を検証すること、日本人の加齢黄斑変性及びポリープ状脈絡膜血管症の感受性遺伝子を探索すること、両疾患の血漿バイオマーカーを探索することを目的とした。

研究方法

生後２年でドルーゼンを発症する世界で唯一の霊長類モデルについて補体Ｃ３ｂ抑制薬(Compstatin)を用いて１年間の硝子体投与を行った。全ゲノム相関解析(Genome Wide Association Study)はAffymetrix GeneChip Human Mapping 500K Array Setを用いて50万SNPについて合計４００名について行った。血漿プロテオーム解析については採血後３０分以内に凍結保存した検体を用いて、中空糸メンブラン、各種クロマトグラフィーで分画し、イオントラップ型質量分析によって血漿タンパク質の同定を行った。

結果と考察

補体因子Ｃ３ｂの抑制薬(Compstatin)による１年間の硝子体投与を行った結果、ドルーゼンが半年で一部消失する現象が世界で初めて観察された。補体抑制薬の効果が確認されたことによって、ドルーゼンの生成メカニズムの解明や予防法開発に向けた基礎的なデータが得られたと考えられる。加齢黄斑変性とポリープ状脈絡膜血管症の全ゲノム相関解析については日本では初めてARMS2とHTRA1遺伝子の遺伝子多型が全ゲノム中で最も強く相関することを発見した。質量分析計を用いた血漿プロテオーム解析を行い、患者特有の血漿タンパク質の探索を行った。

結論

本研究によって世界で初めて補体抑制によってドルーゼンが消失する現象が観察された。ドルーゼンは加齢黄斑変性の発症前に観察される網膜下の蓄積物であり、この消失によって疾患そのものを予防できる可能性が示された。日本人の加齢黄斑変性とポリープ状脈絡膜血管症は全ゲノム相関解析によって日本では初めてARMS2とHTRA1遺伝子の遺伝子多型と最も強く相関することを発見した。血漿プロテオームによって疾患特有のタンパク質が同定された。これらの全ての内容について特許が出願された。

公開日・更新日

• 公開日: 2009-04-15
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200834001C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 本研究では補体抑制がドルーゼンの生成に関与すること、日本人の加齢黄斑変性とポリープ状脈絡膜血管症が少数の遺伝子をリスクとしていること、また疾患によって血漿成分が変化していることが明らかになった。
• 臨床的観点からの成果: 今回世界で初めて補体抑制によってドルーゼンが消失することが観察され、新しい予防法の開発が期待される。加齢黄斑変性とポリープ状脈絡膜血管症のリスク遺伝子が全ゲノムから絞り込まれたことによって、早期診断の道が開かれたと考えられる。
• ガイドライン等の開発: 特になし。
• その他行政的観点からの成果: 特になし。
• その他のインパクト: 米国では国立研究機関であるNational Eye Insituteが中心となって補体抑制薬の研究開発が活発化しており、企業や大学でのシンポジウムにおいて多くの研究者が興味を示してくれた。日本補体研究会でも優秀賞をいただき、共同研究が進行中である。

発表件数

• 原著論文（和文）: 1件
• 原著論文（英文等）: 7件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 10件
• 学会発表(国際学会等): 17件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計11件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Masaki.Tanito,Masayoshi.minami,Takeshi.Iwata他; LOXL1 variants in elderly Japanese patients with exfoliation syndrome/glaucoma, primary open-angle glaucoma, normal tension glaucoma, and cataract.; Molecular Vision , 1898-1905 (2008)
• 原著論文2: Sachiko.Kaidzu,Masaki.Tanito,Takeshi.Iwata他; Immunohistochemical analysis of aldehyde-modified proteins in drusen in cynomolgus monkeys (Macaca fascicularis); Experimental EyeResearch , 856-859 (2008)
• 原著論文3: 岩田岳; 図説感覚器疾患シリーズ No9特集；視覚障害（３）眼疾患バイオマーカーの 探索; 国立医療学会誌 医療Vol.62 , 512-515 (2008)
• 原著論文4: Yoshida T, Wan AD, Zhang H,Iwata T.他; HTRA1 Promoter Polymorphism Predisposes Japanese to AMD.; Mol Vis , 545-548 (2007)
• 原著論文5: Shibuya M,Okamoto H, Iwata T.他; Proteomic & Transcriptomic Analyses of Retinal Pigment Epithelial Cells Exposed to REF-1/TFPI-2, a Growth Promoting Factor. ; Invest Ophthal Vis Sci , 516-521 (2007)
• 原著論文6: Darmanin C, Iwata T, Carper DA他; Discovery of potential sorbitol dehydrogenase inhibitors from virtual screening; J Med Chem , 558-560 (2006)
• 原著論文7: Okamoto H, Umeda S, Iwata T.他; Complement Factor H Polymorphisms in Japanese Population with Age-Related Macular Degeneration. ; Mol Vis , 156-158 (2006)
• 原著論文8: Izumi K, Kurosaka D, Iwata T,他; Involvement of Insulin-like Growth Factor-I and Insulin-like Growth Factor Binding Protein-3 in Corneal Fibroblasts during Corneal Wound Healing.; Ophthal Vis Sci , 591-598 (2006)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-08
• 更新日: -