気管支喘息難治・重症化の病因・病態の解明に関する研究

文献情報

• 文献番号: 200832001A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 気管支喘息難治・重症化の病因・病態の解明に関する研究
• 課題番号: H18-免疫・一般-001
• 研究年度: 平成20(2008)年度
• 研究代表者(所属機関): 森 晶夫(独立行政法人国立病院機構相模原病院 臨床研究センター)

研究分担者(所属機関)

• 高橋　清(独立行政法人国立病院機構南岡山医療センター臨床研究部)
• 相澤　久道(久留米大学)
• 藤澤　隆夫(独立行政法人国立病院機構三重病院)
• 庄司　俊輔(独立行政法人国立病院機構東京病院)
• 田中　宏幸(岐阜薬科大学)
• 大田　健(帝京大学)
• 烏帽子田　彰(広島大学)
• 中村　裕之(金沢大学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 免疫アレルギー疾患等予防・治療研究事業
• 研究開始年度: 平成18(2006)年度
• 研究終了予定年度: 平成20(2008)年度
• 研究費: 25,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

わが国の重症、難治性喘息は、非アトピー型、成人発症が多く、ステロイド抵抗性を有し、軽症ないし中等症の喘息とは発病初期から異なる病態を特徴とする。吸入ステロイド薬の効果が乏しいこと、QOLの障害、社会的、医療的コストが著しいことが明らかで、ステロイドに替わる有力な治療法、予防法の開発をめざして、生物学的要因の解明と、新規介入法の検討を行っている。

研究方法

非IgE依存性の喘息反応メカニズムを明らかにするため、T細胞クローン移入により、抗原チャレンジ後のT細胞活性化に続く気道抵抗上昇をモデルを構築した。また、ヒト培養気管支平滑筋細胞ゲルを利用したin vitro気管支平滑筋収縮メカニズムを解析した。好酸球、平滑筋細胞の新たな活性化（TSLP）、制御（PTEN）メカニズムを解析した。喘息モデルでは、アジュバントフリーモデルでウィルス感染の増悪効果を解析した。早期診断に向け、重症化臨床マーカーを、炎症指標、器質化指標の観点から分類し、予知の観点からは、難治、重症化に関連する遺伝子多型を見出した。一次、二次予防介入の観点から、非晶鉄、活性炭を含む除去フィルターを開発した。

結果と考察

costimulatory signal制御によるT細胞レベルのステロイド感受性回復、非IgE依存性・T細胞依存性の気道閉塞メカニズムの解析を進めた。EBCの気道炎症指標、COPD合併重症喘息に対する長時間作用性抗コリン薬の有用性、アレルギー性鼻炎合併患者での、対鼻炎治療の有用性、好中球プロテアーゼが好酸球性炎症を増悪すること、TSLPが好酸球を直接活性化すること、気管支平滑筋細胞がフィブロネクチンを認識し遊走すること、RNAウィルスアナログの喘息増悪・重症化作用、PTENのin vivoにおける炎症制御、過敏性制御効果、HO-1遺伝子多型が喫煙者での喘息重症化に関与すること、水道水および大気中にアレルギー反応促進化学物質が存在し、新開発フィルターにより除去できること、等が明らかになった。

結論

本研究班によって抗原レベル、免疫細胞レベル、好酸球レベル、リモデリング、遺伝子多型の諸要因が解析された結果、ステロイド感受性回復、リモデリング回復による難治性喘息の治療法、新規診断、予防法開発に向け新たな知見が得られた。

公開日・更新日

• 公開日: 2009-03-30
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200832001B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 気管支喘息難治・重症化の病因・病態の解明に関する研究
• 課題番号: H18-免疫・一般-001
• 研究年度: 平成20(2008)年度
• 研究代表者(所属機関): 森 晶夫(独立行政法人国立病院機構相模原病院 臨床研究センター)

研究分担者(所属機関)

• 高橋　清(独立行政法人国立病院機構南岡山医療センター)
• 相澤　久道(久留米大学)
• 藤澤　隆夫(独立行政法人国立病院機構三重病院)
• 庄司　俊輔(独立行政法人国立病院機構東京病院)
• 田中　宏幸(岐阜薬科大学)
• 大田　健(帝京大学)
• 烏帽子田　彰(広島大学)
• 中村　裕之(金沢大学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 免疫アレルギー疾患等予防・治療研究事業
• 研究開始年度: 平成18(2006)年度
• 研究終了予定年度: 平成20(2008)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

難治性・重症喘息の病態解明と有効な治療法の開発は、喘息研究分野に残された重要課題である。わが国の重症、難治性喘息は、非アトピー型、成人発症が多く、ステロイド抵抗性を有し、軽症ないし中等症の喘息とは発病初期から異なる病態を特徴とする。吸入ステロイド薬の効果が乏しいこと、QOLの障害、社会的、医療的コストが著しいことが明らかで、ステロイドに替わる有力な治療法、予防法の開発が急務である。

研究方法

本研究班によって環境、抗原レベル、免疫担当細胞レベル、炎症細胞レベル、リモデリング、遺伝子多型の諸要因が解析された。

結果と考察

costimulatory signal制御によるT細胞レベルのステロイド感受性回復、非IgE依存性・T細胞依存性の気道閉塞メカニズムの解析を進めた。早期診断に向け、重症化の臨床マーカーを、炎症指標、器質化指標の観点から分類し、EBCの気道炎症指標を評価した。COPD合併重症喘息に対する長時間作用性抗コリン薬の有用性、アレルギー性鼻炎合併患者での、対鼻炎治療の有用性を明らかにした。好中球プロテアーゼが好酸球性炎症を増悪すること、TSLPが好酸球を直接活性化すること、気管支平滑筋細胞がフィブロネクチンを認識し遊走すること、PTENのin vivoにおける炎症制御、過敏性制御効果を証明した。ダニ抗原の経気道感作アジュバントフリー喘息モデルを確立し、RNAウィルスアナログの喘息増悪・重症化作用、ディーゼル排気粒子の増悪効果を解析した。MCP-1、HO-1遺伝子多型が喘息重症化に関与すること、水道水および大気中にアレルギー反応促進化学物質が存在し、新開発フィルターにより除去できること、等を明らかにした。一次、二次予防介入の観点から、非晶鉄、活性炭を含む除去フィルターを開発した。

結論

重症喘息の非IgE機序、ステロイド感受性回復、リモデリング回復による難治性喘息の治療法をはじめ、新規診断、予防法開発に向けた、新規性のある知見が数多く得られた。

公開日・更新日

• 公開日: 2009-03-30
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200832001C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 従来説では、治療不良が長期間持続した後にリモデリングの蓄積によって、難治化・重症化するものと想定されていたが、われわれの調査結果により、難治性喘息の相当な部分は発病当初から治療反応性の良好な通常の喘息とは全く異なる病態を有することが明らかになった。われわれが見出した重症喘息に特徴的なT細胞レベルのステロイド抵抗性は、T細胞に内在する異常でなく、T細胞が存在するmicroenvironmentの要因によるとの考え方は、まったくオリジナルな概念である。
• 臨床的観点からの成果: 現行の薬物治療の効果がきわめて限定的である重症喘息者のために、ステロイドに替わる有力な治療法、予防法の開発が急務である。非IgE依存性T細胞依存性気流閉塞メカニズムの研究は、新たな気管支拡張療法の道を拓くもので意義が大きい。
• ガイドライン等の開発: 分担研究者の高橋 清が、喘息予防・管理ガイドライン2006の難治性喘息を執筆。
• その他行政的観点からの成果: 難治性・重症喘息の病態解明と有効な治療法の開発は、喘息研究分野に残された重要課題である。米国NIHの大規模研究SARP study、欧州12ヵ国共同研究のENFUMOSA study、製薬企業のスポンサード研究のTENOR studyが近年の国際研究で、特に前2者の評価が高いが、それぞれ重症喘息250例、163例を登録した調査で、そのうちの約3割がステロイド依存性喘息と公表されている。われわれが厚生労働科学研究として実施した全国100症例のステロイド依存性喘息登録調査の意義は大きいと考えられる。
• その他のインパクト: 第58回日本アレルギー学会秋季学術大会（2008年11月27日開催）において、シンポジウム1気管支喘息の難治か機構とその対策、司会 森 晶夫、藤澤 隆夫、第1演題 小児喘息の立場から 藤澤 隆夫、第2演題 成人喘息の立場からー臨床マーカー 谷本 安、高橋 清、第3演題 成人喘息の立場からー難治病態の解析 相澤 久道、第4演題 遺伝子型研究とリモデリングから 長瀬 洋之、大田 健、第5演題 実験喘息の立場から 田中 宏幸、を企画し、情報発信に努めた。

発表件数

• 原著論文（和文）: 19件
• 原著論文（英文等）: 75件
• その他論文(和文): 108件
• その他論文(英文等): 9件
• 学会発表(国内学会): 125件
• 学会発表(国際学会等): 29件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計3件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 3件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Mori, A., Ogawa, K., Kajiyama, Y., et al.; Th2 cell-mediated chemokine synthesis is involved in allergic airway inflammation in mice; Int. Arch. Allergy Immunol. , 140 (1) , 55-58 (2006)
• 原著論文2: Hashimoto, T., Kobayashi, N., Kajiyama, Y., et al.; IL-2-induced IL-13 production by allergen-specific human helper T cell clones; Int. Arch. Allergy Immunol. , 140 (1) , 51-54 (2006)
• 原著論文3: Kitamura, N., Kitamura, F., Kaminuma, O., et al.; IL-4 gene transcription in human T cells is suppressed by T-bet; Int. Arch. Allergy Immunol. , 143 (1) , 68-70 (2007)
• 原著論文4: Umezu-Goto, M., Kajiyama, Y., Kobayashi, N., et al.; IL-9 production by peripheral blood mononuclear cells of atopic asthmatics; Int. Arch. Allergy Immunol. , 143 (1) , 76-79 (2007)
• 原著論文5: Hashimoto, T., Kitamura, N., Kobayashi, N., et al.; Effect of Formoterol on allergen-induced cytokine synthesis by atopic asthmatics; Int. Arch. Allergy Immunol. , 143 (1) , 106-109 (2007)
• 原著論文6: Kajiyama, Y., Umezu-Goto, M., Kobayashi, N., et al.; IL-2-induced IL-9 production by allergen-specific human helper T cell clones; Int. Arch. Allergy Immunol. , 143 (1) , 71-75 (2007)
• 原著論文7: Mori, A., Ogawa, K., Someya, K., et al.; Selective suppresion of Th2-mediated airway eosinophil infiltration by low-molecular weight CCR3 antagonists; Int. Immunol. , 19 (8) , 913-921 (2007)
• 原著論文8: Kitamura, N., Kaminuma, O., and Mori, A.; A contraction assay system using established human bronchial smooth muscle cells; Int. Arch. Allergy Immunol. , 146 (1) , 36-39 (2008)
• 原著論文9: Otomo, T., Miyatake, S., Kajiyama, Y., et al.; Airway eosinophilic inflammation is attenuated in conserved noncoding sequence-1 deficient mice. ; Int. Arch. Allergy Immunol. , 146 (1) , 2-6 (2008)
• 原著論文10: Suzuki, K., Kaminuma, O., Hiroi, T., et al.; Downregulation of IL-13 gene transcription by T-bet in human T cells; Int. Arch. Allergy Immunol. , 146 (1) , 33-35 (2008)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-26
• 更新日: -