薬剤耐性肝炎ウイルス感染の病態解明と対策に関する研究

文献情報

• 文献番号: 200831007A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 薬剤耐性肝炎ウイルス感染の病態解明と対策に関する研究
• 課題番号: H19-肝炎・一般-002
• 研究年度: 平成20(2008)年度
• 研究代表者(所属機関): 榎本 信幸(山梨大学 大学院医学工学総合研究部)

研究分担者(所属機関)

• 伊藤　正彦(山梨大学　大学院医学工学総合研究部 )
• 松本　武久(独立行政法人理化学研究所　生命分子システム基盤研究領域システム研究チーム)
• 朝比奈　靖浩(武蔵野赤十字病院　消化器科)
• 今村　道雄(広島大学　分子病態制御内科学)
• 中本　安成(金沢大学　消化器内科)
• 堀田　博(神戸大学大学院　微生物学)
• 鈴木　哲朗(国立感染症研究所　ウイルス第二第四室)
• 鈴木　文孝(虎の門病院・肝臓センター)
• 中川　美奈(東京医科歯科大学　消化器内科)
• 加藤　直也(東京大学医科学研究所　疾患制御ゲノム医学ユニット)
• 加藤　宣之(岡山大学　ウイルス学)
• 横須賀　收(千葉大学　腫瘍内科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 肝炎等克服緊急対策研究
• 研究開始年度: 平成19(2007)年度
• 研究終了予定年度: 平成21(2009)年度
• 研究費: 45,864,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

研究目的：
B型肝炎ウイルス（HBV）においては核酸アナログ耐性ウイルスの出現、C型肝炎ウイルス（HCV）においてはインターフェロン・リバビリン抵抗性HCVの存在が治療の障害となっている。本研究の目的はこれらの薬剤耐性肝炎ウイルスの感染病態の解明であり、これにより診断法の確立、耐性機構解明とその克服の基盤形成、さらには新規治療法の開発などを行う。

研究方法

研究方法：
治療抵抗性を示す肝炎ウイルスの全ゲノムを経時的解析により治療抵抗性を担うウイルス遺伝子変異領域を解明するとともに、臨床データのデータマイニング解析、インターフェロン系分子のSNP解析、HCV培養細胞系・モデル動物を用いて薬剤耐性に関与する宿主側因子の解明を行う。コンピューター上で肝炎ウイルス蛋白の活性部位に結合する化合物をin silico screeningで探索、培養細胞系およびモデル動物系を用いてその抗耐性ウイルス効果を検証する。

結果と考察

結果と考察：
多数症例でHCV全遺伝子配列を網羅的に決定し、HCVコア遺伝子およびNS5A遺伝子にPeginterferon/Ribavirin併用療法の治療効果を決定するアミノ酸変異が存在することを証明した。核酸アナログ治療前のHBV全遺伝子配列の解析を行い、耐性変異出現に関与する遺伝子構造の網羅的探索を開始した。また、リバビリンに対して耐性の遺伝子型2a HCVを作成し、その耐性に関与するNS5B変異を明らかとする一方、プロテアーゼ阻害剤耐性に寄与するNS3変異を同定した。ヒト肝細胞キメラマウスを用いてHCVのISDR変異と感染性の関連を検討、またプロテアーゼ阻害剤の単剤治療では早期に耐性クローンが選択されることを確認した。7種のHCV NS3 プロテアーゼ阻害化合物をin slico screeningおよびin vitroにおける抑制効果判定実験により見出し、より効果の高い類縁体を同定した。また抗真菌薬griseofulvin、抗癌剤paclitaxelの抗HCV活性を見出した。

結論

結論：
薬剤耐性あるいは治療抵抗性肝炎ウイルスの病態にはウイルスゲノム構造および宿主因子が重要な役割を持つことを明らかとした。これらの発見は臨床的な治療方針の決定に重要な情報を与えるとともに、その機序の解明が新たな薬剤耐性機構の研究に展開することが予想される。

公開日・更新日

• 公開日: 2009-05-08
• 更新日: -