抗エイズ薬を目指したウイルス糖鎖構造制御による宿主免疫の賦活化・機能化分子の開発

文献情報

• 文献番号: 200830019A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 抗エイズ薬を目指したウイルス糖鎖構造制御による宿主免疫の賦活化・機能化分子の開発
• 課題番号: H18-エイズ・若手-002
• 研究年度: 平成20(2008)年度
• 研究代表者(所属機関): 袴田 航(日本大学 生物資源科学部 農芸化学科)

研究分担者(所属機関)

• 栗原　正明(国立医薬品食品衛生研究所　有機化学部)
• 西尾　俊幸(日本大学　生物資源科学部　農芸化学科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 エイズ対策研究
• 研究開始年度: 平成18(2006)年度
• 研究終了予定年度: 平成20(2008)年度
• 研究費: 3,200,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

エイズの慢性感染症化は、「多剤併用療法」の広がりを意味し、それら薬剤に対する耐性株の出現速度を増大させている。そこで、これまでの「多剤併用療法」の治療標的だけでなく、異なる標的を有する薬剤および宿主免疫を維持する薬剤の登場が強く望まれている。本研究は、ウイルス糖鎖構造制御による宿主免疫の賦活化・機能化作用増大による抗エイズ薬を目指しており、「多剤併用療法」の維持・発展の為に必要な研究である。

研究方法

HIV エンベローブ糖タンパク質 gp120 の N-結合型糖鎖は、始めに小胞体 N-結合型糖鎖プロセシング酵素により糖鎖のプロセシングが行われ、正常な糖タンパク質のみが輸送される。よって、N-結合型糖鎖プロセシング酵素を害する事が出来れば、目的とする糖鎖構造を有する gp120 が構築でき、HIV に目的とする糖鎖を提示させる事が可能となる。その結果、制御された糖鎖を有する gp120 に中和抗体が結合し、抗 HIV 活性を発現する事が期待される。そこで、in silico 技術および HTS 法を両輪とし、阻害剤の探索・分子設計・阻害剤分子の合成・阻害活性の評価を有機的に連携して研究を実施することにより、高活性化合物が迅速かつ効率的に得る。

結果と考察

　「in silico探索」および「微生物からの探索」：HTS を用いた阻害剤の網羅的探索を行った結果、市販化合物をライブラリとしたin silico 阻害剤スクリーニング・阻害剤スクリーニングに適した新規活性測定系の開発、特異な培養系を用いた放線菌ライブラリからの阻害剤スクリーニングによって得られた抗エイズ薬の候補ライブラリから、創薬リード化合物を得え、細胞レベルでの抗エイズウイルス活性を測定する事により、細胞レベルで効果を確認した。

結論

本年度迄に、エイズウイルス糖鎖構築酵素阻害剤候補化合物の化合物およびライブラリおよび放線菌を特異な培養条件で培養する事により、複数の阻害剤を得た。このように、in silico および天然のライブラリから、細胞レベルにおいて効果のあるエイズウイルス糖鎖構築酵素阻害剤候補化合物を得る事に成功した。本化合物は、創薬リード化合物になると考えている。

公開日・更新日

• 公開日: 2009-05-18
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200830019B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 抗エイズ薬を目指したウイルス糖鎖構造制御による宿主免疫の賦活化・機能化分子の開発
• 課題番号: H18-エイズ・若手-002
• 研究年度: 平成20(2008)年度
• 研究代表者(所属機関): 袴田 航(日本大学 生物資源科学部 農芸化学科)

研究分担者(所属機関)

• 栗原　正明(国立医薬品食品衛生研究所　有機化学部)
• 西尾　俊幸(日本大学　生物資源科学部　農芸化学科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 エイズ対策研究
• 研究開始年度: 平成18(2006)年度
• 研究終了予定年度: 平成20(2008)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

エイズの慢性感染症化は、「多剤併用療法」の広がりを意味し、それら薬剤に対する耐性株の出現速度を増大させている。そこで、これまでの「多剤併用療法」の治療標的だけでなく、異なる標的を有する薬剤および宿主免疫を維持する薬剤の登場が強く望まれている。本研究は、ウイルス糖鎖構造制御による宿主免疫の賦活化・機能化作用増大による抗エイズ薬を目指しており、「多剤併用療法」の維持・発展の為に必要な研究である。

研究方法

HIV エンベローブ糖タンパク質 gp120 の N-結合型糖鎖は、始めに小胞体 N-結合型糖鎖プロセシング酵素により糖鎖のプロセシングが行われ、正常な糖タンパク質のみが輸送される。よって、N-結合型糖鎖プロセシング酵素を害する事が出来れば、目的とする糖鎖構造を有する gp120 が構築でき、HIV に目的とする糖鎖を提示させる事が可能となる。その結果、制御された糖鎖を有する gp120 に中和抗体が結合し、抗 HIV 活性を発現する事が期待される。また、糖鎖が未成熟なため大きな感染性の低下が期待できるそこで、in silico 技術および HTS 法を両輪とし、阻害剤の探索・分子設計・阻害剤分子の合成・阻害活性の評価を有機的に連携して研究を実施することにより、高活性化合物が迅速かつ効率的に得る。

結果と考察

「in silico探索」および「微生物からの探索」：HTS を用いた阻害剤の網羅的探索を行った結果、市販化合物をライブラリとしたin silico 阻害剤スクリーニング・阻害剤スクリーニングに適した新規活性測定系の開発、特異な培養系を用いた放線菌ライブラリからの阻害剤スクリーニングによって得られた抗エイズ薬の候補ライブラリから、創薬リード化合物を得え、細胞レベルでの抗エイズウイルス活性を測定する事により、細胞レベルで効果を確認した。

結論

本研究によって、エイズウイルス糖鎖構築酵素阻害剤候補化合物の化合物およびライブラリおよび放線菌を特異な培養条件で培養する事により、複数の阻害剤を得た。このように、in silico および天然のライブラリから、細胞レベルにおいて効果のあるエイズウイルス糖鎖構築酵素阻害剤候補化合物を得る事に成功した。本化合物は、創薬リード化合物になると考えている。

公開日・更新日

• 公開日: 2009-05-18
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200830019C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 「in silico探索」および「微生物からの探索」の２つの網羅的探索を行った結果、市販化合物をライブラリとしたin silico 阻害剤スクリーニング・阻害剤スクリーニングに適した新規活性測定系の開発、特異な培養系を用いた放線菌ライブラリからの阻害剤スクリーニングによって得られた抗エイズ薬の候補ライブラリから、創薬リード化合物を得、細胞レベルでの抗エイズウイルス活性を測定する事により、細胞レベルで効果を確認した。
• 臨床的観点からの成果: 基礎研究のため、特になし
• ガイドライン等の開発: 基礎研究のため、特になし
• その他行政的観点からの成果: エイズの慢性感染症化は、「多剤併用療法」の広がりを意味し、それら薬剤に対する耐性株の出現速度を増大させている。そこで、これまでの「多剤併用療法」の治療標的だけでなく、異なる標的を有する薬剤および宿主免疫を維持する薬剤の登場が強く望まれている。本研究は、ウイルス糖鎖構造制御による宿主免疫の賦活化・機能化作用増大による抗エイズ薬を目指し、「多剤併用療法」の維持・発展の為に可能性のある創薬リードを提供した。
• その他のインパクト: 特になし

発表件数

• 原著論文（和文）: 1件
• 原著論文（英文等）: 19件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 23件
• 学会発表(国際学会等): 7件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Wataru Hakamata, Masaaki Kurihara, Haruhiro Okuda, et al. ; Design and Screening Strategies for α-Glucosidase Inhibitor Based on Enzymological Information; Current Topics in Medicinal Chemistry , 9 (1) , 3-12 (2009)
• 原著論文2: Wataru Hakamata, Emiko Yamamoto, Makoto Muroi, et al; Design and synthesis of α-glucosidase inhibitor having DNA cleaving activity.; Journal of Applied Glycoscience , 53 (4) , 255-260 (2006)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-07-03
• 更新日: -