薬剤耐性菌等に関する研究

文献情報

• 文献番号: 200829010A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 薬剤耐性菌等に関する研究
• 課題番号: H18-新興・一般-011
• 研究年度: 平成20(2008)年度
• 研究代表者(所属機関): 荒川 宜親(国立感染症研究所 細菌第二部)

研究分担者(所属機関)

• 池　康嘉(群馬大学　大学院　医学系研究科　細菌感染制御学教室　)
• 黒崎　博雅(熊本大学　大学院　医学薬学研究部)
• 山口　惠三(東邦大学　医学部)
• 和田　昭仁(国立感染症研究所　細菌第一部)
• 山本　友子(千葉大学　大学院)
• 牧野　正彦(国立感染症研究所　ハンセン病研究センター)
• 柴山　恵吾(国立感染症研究所　細菌第二部)
• 一山　智(京都大学　大学院　医学研究科　臨床病態検査医学教室)
• 鈴木　里和(国立感染症研究所　細菌第二部)
• 土手　健太郎(愛媛大学　医学部　集中治療部)
• 河野　文夫(独立行政法人　国立病院機構　熊本医療センター)
• 小西　敏郎(NTT東日本関東病院)
• 北島　博之(地方独立行政　大阪府立病院機構　大阪府立母子保健総合医療センター　新生児科)
• 藤本　修平(群馬大学　大学院　医学系研究科)
• 松本　哲哉(東京医科大学　微生物学教室)
• 森兼　啓太(国立感染症研究所　感染症情報センター)
• 倉田　毅(富山県衛生研究所)
• 切替　照雄(国立国際医療センター研究所　感染症制御研究部)
• 松本　智成(地方独立行政　大阪府立病院機構　大阪府立呼吸器・アレルギー医療センター)
• 小林　和夫(国立感染症研究所　免疫部)
• 小崎　繁昭((社)日本臨床衛生検査技師会)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 新興・再興感染症研究
• 研究開始年度: 平成18(2006)年度
• 研究終了予定年度: 平成20(2008)年度
• 研究費: 60,750,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

近年、新たな耐性菌として問題となっている多剤耐性を獲得した緑膿菌などが出現しているため、それらが新たに獲得した各種の薬剤耐性機構を分子、遺伝子のレベルで解明し、新しい検査法などを考案する。一方、平成12年度より開始された、厚生労働省「院内感染対策サーベイランス事業（以下、JANIS事業）」について、医療機関からの提出データや還元情報の大幅な見直しと改善を行なうための検討を行ない、平成19年７月より医療現場での院内感染対策に活用しやすいものとする。

研究方法

国内外の医療現場で問題となっているMRSAやVREなどの薬剤耐性菌に加え、新たに出現した多剤耐性緑膿菌(MDRP)、汎アミノ配糖体耐性グラム陰性桿菌、プラスミド媒介性フルオロキノロン耐性菌などの新型薬剤耐性菌が獲得した新規の耐性機構について分子レベル、遺伝子レベルで詳細な解析を行なう。さらに、それらの研究成果に基づいて新型耐性菌の検査法などの改良や開発を行なう。
さらに、「院内感染対策サーベイランス(JANIS)事業」については、平成１９年７月より、検査部門サーベイランス、ICU部門サーベイランス、全入院患者部門サーベイランス、SSI部門サーベイランス、NICU部門サーベイランスの５つの部門において、集計データの項目や還元される集計結果に関し大幅な改良を達成し、参加施設に対し、院内感染対策に活用しやすいデータを箱ヒゲ図など分かりやすい図表として還元することを可能とする。

結果と考察

新たに出現した多剤耐性緑膿菌(MDRP)、汎アミノ配糖体耐性グラム陰性桿菌、プラスミド媒介性フルオロキノロン耐性菌、ペニシリン低感受性B群連鎖球菌などの新型薬剤耐性菌が獲得した新規の耐性機構の分子レベルでの詳細な解析を行ない、それらの研究成果に基づいて新型耐性菌の検査法などの改良や開発に関する検討や研究を発展させた。
「院内感染対策サーベイランス(JANIS)事業」の安定運用と集計・解析結果の還元については、平成１９年７月より、５つJANISのの部門について、大幅な改善を行なった。これらの成果は、我が国の医療機関における院内感染対策を向上させる上で大きく貢献することが期待される。

結論

新型の薬剤耐性菌が獲得した新規の薬剤耐性機構の解明に基づく検査法の開発とともに医療現場における薬剤耐性菌やそれらによる感染症の発生動向の把握を通じて、我が国の医療現場における薬剤耐性菌の蔓延を防止し、さらにそれらによる感染症の低減化に貢献した。

公開日・更新日

• 公開日: 2010-01-12
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200829010B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 薬剤耐性菌等に関する研究
• 課題番号: H18-新興・一般-011
• 研究年度: 平成20(2008)年度
• 研究代表者(所属機関): 荒川 宜親(国立感染症研究所 細菌第二部)

研究分担者(所属機関)

• 池　康嘉(群馬大学大学院 細菌感染制御学)
• 一山　智(京都大学大学院医学研究科　臨床病態検査医学)
• 畝　博(福岡大学医学部　衛生学講座)
• 河野　文夫(国立病院機構熊本医療センター)
• 北島　博之(大阪府立母子保健総合医療センター　新生児科)
• 切替　照雄(国立国際医療センター　感染症制御研究部)
• 倉田　毅(富山県衛生研究所)
• 黒崎　博雅(熊本大学大学院　構造機能物理化学分野)
• 小崎　繁昭(（社）日本臨床衛生検査技師会)
• 後藤　直正(京都薬科大学薬学部 薬品微生物学)
• 小西　敏郎(ＮＴＴ東日本関東病院　外科)
• 小林　和夫(国立感染症研究所　免疫部)
• 近藤　信哉(東京都多摩北部医療センター　小児科)
• 柴山　恵吾(国立感染症研究所　細菌第二部)
• 鈴木　里和(国立感染症研究所　細菌第二部)
• 武澤　純(名古屋大学医学部救急医学/集中治療部)
• 土手　健太郎(愛媛大学医学部集中治療部)
• 藤本　修平(群馬大学大学院　細菌感染制御学)
• 牧野　正彦(国立感染研　 ハンセン病研究センター　病原微生物部)
• 松本　哲哉(東京医科大学微生物学 　 　　　　)
• 松本　智成　(国立病院機構熊本医療センター)
• 森兼　啓太(国立感染症研究所　感染症情報)
• 山口　惠三(東邦大学医学部 微生物/感染症学)
• 山本　友子(千葉大学大学院微生物薬品化学)
• 吉田　勝美(聖マリアンナ医科大学　予防医学講座)
• 和田　昭仁(国立感染症研究所　細菌第一部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 新興・再興感染症研究
• 研究開始年度: 平成18(2006)年度
• 研究終了予定年度: 平成20(2008)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

医療現場では様々な薬剤耐性菌が広がり、さらにそれらによる感染症が現実的な問題となっている。そこで、我が国の医療現場で分離された様々な薬剤耐性菌についてそれらが獲得している薬剤耐性の機構について分子遺伝子レベルで解明し、その結果に基づいて新たな検査法の開発を試みる。一方、国内の医療現場における各種の薬剤耐性菌の分離状況やそれらによる感染症の発生動向を把握し、感染対策を支援するための厚生労働省院内感染対策サーベーランス(JANIS)事業の改善に関する研究を行なう。

研究方法

国内の医療現場で分離／検出された新型の薬剤耐性菌を中心に、それらが獲得した新規の薬剤耐性機構を分子、遺伝子のレベルで詳しく解析するとともにそれらの成果を応用して新規検査法の開発を試みる。また、JANIS事業の改善のため、検査部門、全入院患者部門、ICU部門、SSI部門、NICU部門の５つの研究グループにより、様々な検討を行なった。

結果と考察

この研究班では、３年間の間に、プラスミド媒介性の16S rRNAメチレース(RmtC, NpmA)、プラスミド媒介性のキノロン排出ポンプ(QepA)、ペニシリン低感受性B群連鎖球菌(PRGBS)、ハイブリッド型CTX-M-型β-ラクタマーゼ（CTX-M-64）などを新たに発見した。さらに、近年、国内外でセフォタキシム耐性大腸菌が急激に増加している背景として特定の遺伝子型(血清型)の大腸菌の増加があることを明らかにした。また、海外で多剤耐性株の出現が問題となっているアシネトバクター属菌に対する消毒薬の効果が有機物の混入で減弱することを確認した。一報、平成１９年７月よりJANIS事業の大幅な改善を達成した。以上の研究成果は我が国の医療現場において出現しつつある薬剤耐性菌の実態を明かにし、また、それらによる感染症の減少に貢献することが期待される。

結論

我が国の医療現場では、従来から問題となっているMRSAやVRE、MDRPなどに加え、新たにプラスミド媒介性の16S rRNAメチレース(RmtC, NpmA)、プラスミド媒介性のキノロン排出ポンプ(QepA)、ペニシリン低感受性B群連鎖球菌(PRGBS)、ハイブリッド型CTX-M-型β-ラクタマーゼ（CTX-M-64）など様々な新型薬剤耐性菌が出現しつつあり、それらによる感染症を減らすために、改善された厚労省JANIS事業が貢献することが期待される。

公開日・更新日

• 公開日: 2010-01-12
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200829010C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 国内で新たに出現した新型のプラスミド媒介性の16S rRNAメチレース(RmtCやNpmA)やフルオロキノロン排出ポンプ(QepA)に関する研究を実施した。また、ペニシリンに低感受性B群連鎖球菌(PRGBS)の出現を世界で最初に確認し報告した。さらに、遺伝的に系統の異なる二種類のCTX-M-型β-ラクタマーゼが融合した構造を持つ新型のCTX-M-64を産生する赤痢菌の存在を確認した。一方、厚生労働省院内感染対策サーベイランス(JANIS)事業が大幅に改善されたが、研究班としてそれを支援した。
• 臨床的観点からの成果: 臨床現場における薬剤耐性菌の検出状況や薬剤耐性菌による患者の発生動向を把握するための、厚生労働省JANIS事業の改善により、個々の参加施設に還元される解析結果を、それぞれの医療機関における実際の感染対策（感染制御）に用いやすいようになった。さらに、PRGBSを簡便に検出する新た私意検査法などの構築を行胃、特許を申請した。
• ガイドライン等の開発: 平成19年の医療法改正に伴い、医療機関が所持すべき「指針」を作成する際の参考となる「医療機関における院内感染対策マニュアル作成のための手引き（V5）」を作成した。
• その他行政的観点からの成果: 多剤耐性緑膿菌や多剤耐性アシネトバクターなどが国内の医療施設でアウトブレークした際に、厚労省や自治体と協力して、その対策を専門的な観点から支援した。
• その他のインパクト: 16S rRNAメチレースであるRmtCやNpmAに関する論文は米国微生物学会(ASM)の専門学術雑誌Antimicrobial Agents and Chemotherapy(AAC)に掲載されたが、それらの論文はASMの会誌（Microbe）のJournal Highlightで二回紹介され。また、PRGBSに関する論文もAACに掲載され、同様にJournal Highlightで紹介されるなど、高い評価を得た。

発表件数

• 原著論文（和文）: 2件
• 原著論文（英文等）: 42件
• その他論文(和文): 5件
• その他論文(英文等): 1件 ; 16S rRNA メチレースに関する総説 （CID)
• 学会発表(国内学会): 32件
• 学会発表(国際学会等): 12件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計4件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 2件
• その他成果(普及・啓発活動): 5件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Nagano Y, Nagano N, Wachino J et al.; Novel chimeric beta-lactamase CTX-M-64, a hybrid of CTX-M-15-like and CTX-M-14 beta-lactamases, found in a Shigella sonnei strain resistant to various oxyimino-cephalosporins, including ceftazidime.; Antimicrob Agents Chemother. , 53 (1) , 69-74 (2009)
• 原著論文2: Suzuki S, Shibata N, Yamane K, et al.; Change in the prevalence of extended-spectrum-beta-lactamase-producing Escherichia coli in Japan by clonal spread.; J Antimicrob Chemother. , 63 (8) , 72-79 (2009)
• 原著論文3: Nagano N, Nagano Y, Kimura K, et al.; Genetic heterogeneity in pbp genes among clinically isolated group B Streptococci with reduced penicillin susceptibility.; Antimicrob Agents Chemother. , 52 (12) , 4258-4267 (2008)
• 原著論文4: Kimura K, Suzuki S, Wachino J, et al.; First molecular characterization of group B streptococci with reduced penicillin susceptibility; Antimicrob Agents Chemother. , 52 (8) , 2890-2897 (2008)
• 原著論文5: Doi Y, Wachino J, Arakawa Y.; Nomenclature of plasmid-mediated 16S rRNA methylases responsible for panaminoglycoside resistance.; Antimicrob Agents Chemother. , 52 (6) , 2992-2993 (2008)
• 原著論文6: Kirikae T, Mizuguchi Y, Arakawa Y.; Investigation of isolation rates of Pseudomonas aeruginosa with and without multidrug resistance in medical facilities and clinical laboratories in Japan.; J Antimicrob Chemother. , 61 (3) , 612-615 (2008)
• 原著論文7: Kawamura-Sato K, Wachino J, Kondo T. et al.; Reduction of disinfectant bactericidal activities in clinically isolated Acinetobacter species in the presence of organic material.; J Antimicrob Chemother. , 61 (3) , 568-576 (2008)
• 原著論文8: Wachino J, Shibayama K, Kurokawa H, et al.; Novel plasmid-mediated 16S rRNA m1A1408 methyltransferase, NpmA, found in a clinically isolated Escherichia coli strain resistant to structurally diverse aminoglycosides.; Antimicrob Agents Chemother. , 51 (12) , 4401-4409 (2007)
• 原著論文9: Doi Y, Arakawa Y.; 16S ribosomal RNA methylation: emerging resistance mechanism against aminoglycosides.; Clin Infect Dis. , 45 (1) , 88-94 (2007)
• 原著論文10: Yamane K, Wachino J, Suzuki S, et al.; 16S rRNA methylase-producing, gram-negative pathogens, Japan; Emerg Infect Dis. , 13 (4) , 642-646 (2007)
• 原著論文11: Yamane K, Wachino J, Suzuki S, et al.; New plasmid-mediated fluoroquinolone efflux pump, QepA, found in an Escherichia coli clinical isolate.; Antimicrob Agents Chemother. , 51 (9) , 3354-3360 (2007)
• 原著論文12: Tanimoto K, Nomura T, Maruyama H, et al.; First VanD-Type vancomycin-resistant Enterococcus raffinosus isolate.; Antimicrob Agents Chemother. , 50 (11) , 3966-3967 (2006)
• 原著論文13: Yamaguchi Y, Jin W, Matsunaga K, et al.; Crystallographic investigation of the inhibition mode of a VIM-2 metallo-beta-lactamase from Pseudomonas aeruginosa by a mercaptocarboxylate inhibitor.; J Med Chem. , 50 (26) , 6647-6653 (2007)
• 原著論文14: Kurosaki H, Yamaguchi Y, Yasuzawa H, et al.; Probing, inhibition, and crystallographic characterization of metallo-beta-lactamase (IMP-1) with fluorescent agents containing dansyl and thiol groups.; ChemMedChem. , 1 (9) , 969-972 (2006)
• 原著論文15: Wachino J, Yamane K, Kimura K, et al.; Mode of transposition and expression of 16S rRNA methyltransferase gene rmtC accompanied by ISEcp1.; Antimicrob Agents Chemother. , 50 (2) , 3212-3215 (2006)
• 原著論文16: Tomita H, Kamei E, Ike Y.; Cloning and genetic analyses of the bacteriocin 41 determinant encoded on the Enterococcus faecalis pheromone-responsive conjugative plasmid pYI14: a novel bacteriocin complemented by two extracellular components (lysin and activator); J Bacteriol. , 190 (6) , 2075-2785 (2008)
• 原著論文17: Tomita H, Ike Y.; Genetic analysis of the Enterococcus vancomycin resistance conjugative plasmid pHTbeta: identification of the region involved in cell aggregation and traB, a key regulator gene for plasmid transfer and cell aggregation; J Bacteriol. , 190 (23) , 7739-7753 (2008)
• 原著論文18: Zheng B, Tomita H, Inoue T, Ike Y.; Isolation of VanB-type Enterococcus faecalis strains from nosocomial infections: first report of the isolation and identification of the pheromone-responsive plasmids --- ; Antimicrob Agents Chemother. , 53 (2) , 735-747 (2008)
• 原著論文19: Tanimoto K, Tomita H, Fujimoto S, et al.; Fluoroquinolone enhances the mutation frequency for meropenem-selected carbapenem resistance in Pseudomonas aeruginosa, but use of the high-potency drug doripenem inhibits mutant formation.; Antimicrob Agents Chemother. , 52 (10) , 3795-3800 (2008)
• 原著論文20: Tanimoto K, Ike Y.; Complete nucleotide sequencing and analysis of the 65-kb highly conjugative Enterococcus faecium plasmid pMG1: identification of the transfer-related region and the minimum region required for replication; FEMS Microbiol Lett. , 288 (2) , 186-195 (2008)

公開日・更新日

• 公開日: 2016-06-27
• 更新日: -