血管内腔からがん組織への高効率・特異的移行を実現する革新的ＤＤＳの創成と脳腫瘍標的治療への展開

文献情報

文献番号

200812034A

報告書区分

総括

研究課題名

血管内腔からがん組織への高効率・特異的移行を実現する革新的ＤＤＳの創成と脳腫瘍標的治療への展開

課題番号

H20-ナノ・一般-001

研究年度

平成20(2008)年度

研究代表者(所属機関)

片岡　一則(東京大学　大学院医学系研究科)

研究分担者(所属機関)

西山　伸宏(東京大学　大学院医学系研究科)
稲生　靖(東京大学医学部附属病院)
狩野　光伸(東京大学　大学院医学系研究科)

研究区分

厚生労働科学研究費補助金厚生科学基盤研究分野医療機器開発推進研究（ナノメディシン研究）

研究開始年度

平成20(2008)年度

研究終了予定年度

平成22(2010)年度

研究費

30,000,000円

研究者交替、所属機関変更

研究報告書（概要版）

研究目的

膠芽腫に代表される悪性脳腫瘍は、血液-腫瘍関門(BTB)が存在するために薬剤の集積性が著しく低下しており、その治療のためには従来型DDSのがん集積メカニズムであるEPR効果を超越した新しい薬剤のデリバリー戦略が必要である。そこで本研究では、高分子ミセル型DDSの表層に腫瘍血管内皮細胞特異的にトランスサイトーシスを誘起するリガンド分子を搭載し、ミセルの血管内腔からがん組織への移行を促進することによって、脳腫瘍への薬剤の送達効率を高め、画期的な治療効果を実現することを目指している。

研究方法

本研究では上記の目標を達成するために、研究代表者の片岡と分担者の西山がミセル型DDSの創製から生物学的評価までを行う一方で、稲生がDDSの脳腫瘍モデル(同所移植モデル)に対する治療効果を検証し、狩野でDDSの有効性検証のための組織学的評価を行った。

結果と考察

本年度は、リガンド分子をミセル表面に導入するために、新規ブロック共重合体の合成法を確立し、PEG末端に官能基Xを有するDACHPt内包ミセルの調製を行った。また、マウス脳腫瘍モデルとしては、マウスglioblastoma SR-B10.A細胞の同所移植モデルを構築し、その血管構築を免疫染色によって評価したところ、一層のPECAM-1陽性の血管内皮細胞がα-SMA陽性の周皮細胞に覆われた構造がを有しており、血管内皮細胞間にはClaudin-5等のタイトジャンクション分子も存在することが確認された。そこで蛍光標識DACHPt内包ミセルの固形がんへの集積性を評価したところ、皮下移植モデルにおいてはDACHPt内包ミセルのがん組織への脳腫瘍モデルにおいてはDACHPt内包ミセルのがん組織への集積が確認されなかった。

結論

以上のように、同所移植されたSR-B10.A細胞は。血液-脳脳腫瘍関門(BTB)を再現した脳腫瘍モデルとして妥当であることが示唆された。一方、脳腫瘍のヒト臨床検体の解析においても、内皮細胞が周皮細胞に覆われた血管構造が確認されている。このように、臨床検体の脳腫瘍の血管構築まで考慮し、適切なモデルを作製した上でDDSの性能評価を行おうとする試みは本研究が世界で初めてであり、今後は本モデルを利用してリガンド導入DACHPt内包ミセルの機能評価を行っていくことにより、悪性脳腫瘍の治療に有効な新規DDSを創出したいと考えている。