ワクチン等の品質確保を目的とした新たな国家検定システムの構築のための研究

文献情報

文献番号
202025002A
報告書区分
総括
研究課題名
ワクチン等の品質確保を目的とした新たな国家検定システムの構築のための研究
課題番号
H30-医薬-一般-002
研究年度
令和2(2020)年度
研究代表者(所属機関)
脇田 隆字(国立感染症研究所)
研究分担者(所属機関)
  • 浜口 功(国立感染症研究所 血液・安全性研究部)
  • 西條 政幸(国立感染症研究所)
  • 高橋 宜聖(国立感染症研究所 免疫部)
  • 花木 賢一(国立感染症研究所 安全実験管理部)
  • 石井 孝司(国立感染症研究所 品質保証・管理部)
  • 染谷 雄一(国立感染症研究所 ウイルス第二部)
  • 森 茂太郎(国立感染症研究所 細菌第二部)
  • 原田 勇一(国立感染症研究所 インフルエンザウイルス研究センター)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究分野 医薬品・医療機器等レギュラトリーサイエンス政策研究
研究開始年度
平成30(2018)年度
研究終了予定年度
令和2(2020)年度
研究費
2,592,000円
研究者交替、所属機関変更
-

研究報告書(概要版)

研究目的
国家検定は、ワクチン、血液製剤等の保健衛生上特に注意を要する医薬品に設けられている制度である。この制度は、WHOにおいても各国の規制当局が実施しなければならない必須要件と定めており、ワクチン、血液製剤等の品質確保において重要な役割を担っている。この一方で、ワクチン、血液製剤等の品質は向上しており、品質向上に合わせた柔軟な国家検定制度のあり方の検討が急務となってきている。本研究では、国家検定をより有効な制度に向上させるために必要な調査、研究を行う。
研究方法
本研究では、1)ワクチンの国家検定においては、すでに導入されている製造・試験記録等要約書(SLP)審査制度の血液製剤、抗毒素製剤等への拡大、2)国家検定に用いられている動物実験の試験精度、再現性等の改善及び動物愛護の観点からの3Rs対応、3)ワクチン等の品質に係るリスクを客観的に評価し、品質リスクに応じて試験頻度及び試験項目を変更可能な国家検定の仕組みの提案、を主として検討した。
結果と考察
1)血液製剤については、令和元年7月よりSLP審査の試行を開始し、試行において明らかとなった問題点はその都度、メーカーや厚生労働省の関係各所と解決をはかり、施行開始とともにSLP審査制度を滞りなく導入することが出来るよう準備を進めた。また、SLP審査の信頼性の向上と効率化を目指し、SLP電子審査システムの構築を検討した。蛇毒抗毒素製剤については、乾燥まむしウマ抗毒素についてSLP審査の試行を行い、その他の抗毒素製剤は、検定申請の頻度や他製剤における経験等を踏まえ、試行を省略する形で進めることになった。
2)動物実験については、人道的エンドポイントの新たな指標として体温に着目し検討したところ、体温測定部位は剃毛が不要な肛門周囲の温度と被毛の薄い腹部の温度が、直腸温度と強い正の相関を認めた。また、体温を指標とした人道的エンドポイントの設定は、ボツリヌス抗毒素力価試験において有効であることが示唆された。はぶ毒素(出血II)に関して、ヒトの血清中には十分な抗出血II価が含まれているという科学的根拠に基づき、生物学的製剤基準からはぶ試験毒素(出血II)関係の記載が削除された。また、狂犬病ワクチン、B型肝炎ワクチン、4種混合ワクチンに含まれるセービン株由来不活化ポリオワクチン、破傷風トキソイドの力価試験について、実験動物を用いて免疫原性を評価するin vivo試験から抗原量を測定するin vitro試験への移行のための検討を進めた。インフルエンザHAワクチンの力価試験については、現在国家検定として実施されているSRD試験において、感染研成績と製造所成績の間に一部乖離が認められた。この原因の究明と適切な対応法の確立が、全ロット試験から一部ロット試験への移行には必要であると考えられた。
3)ワクチンに対する品質リスク評価手法の改善を図るため、これまでに実施した品質リスク評価(試行)に対するアンケート調査に基づいて、共通重要度の導入を行い、各製剤のリスク区分の区分けを試みた。共通重要度の導入によって、リスク評価により高い客観性を持たせることが期待できるが、実際の運用を行うためには、各製剤担当者を含めて幅広くコンセンサスが得られるリスク評価の手法を確立する必要がある。さらに、リスク評価に基づいて国家検定における試験実施頻度を設定する際の基本的な方針及び考え方について検討した。また、乾燥製剤のロットが同じであっても添付溶解液のロットが異なる場合は国家検定の申請を分ける必要があるが、これを適切に見直すことにより、品質確認の質的な低下等を招くことなく検定試験の不必要な重複を避けて、国家検定の効率化が見込めるため、早急に検討すべき課題である。
結論
血液製剤、抗毒素製剤等へのSLP審査導入については、令和3年7月に予定されている本格施行に向けた試行において明らかとなった問題点等の解決を図った。動物試験の検討では、本研究の結果を踏まえて生物学的製剤基準が改正され、狂犬病ワクチンの力価試験への人道的エンドポイントの導入(実験動物の苦痛軽減等)や、乾燥はぶウマ抗毒素におけるはぶ毒素(出血II)関係の記載の削除が行われた。国家検定に用いられる試験法については、主に動物試験の改良及び開発を行うことにより、試験精度及び再現性等の改善並びに3Rs対応を進めた。ワクチンの品質リスク評価については、共通重要度の導入を行い、各製剤のリスク区分の区分けを試みた。共通重要度の導入によって、リスク評価により高い客観性を持たせることが期待できる。国家検定にリスク評価を導入し品質リスクに応じて試験を実施することで、限られたリソースの有効活用、試験を実施しないロットでは検定期間の短縮が可能になる。

公開日・更新日

公開日
2021-05-31
更新日
-

研究報告書(PDF)

総括研究報告書
分担研究報告書
分担研究報告書
分担研究報告書
分担研究報告書
分担研究報告書
分担研究報告書
分担研究報告書
分担研究報告書
研究成果の刊行に関する一覧表
倫理審査等報告書の写し

公開日・更新日

公開日
2021-05-31
更新日
-

研究報告書(紙媒体)

文献情報

文献番号
202025002B
報告書区分
総合
研究課題名
ワクチン等の品質確保を目的とした新たな国家検定システムの構築のための研究
課題番号
H30-医薬-一般-002
研究年度
令和2(2020)年度
研究代表者(所属機関)
脇田 隆字(国立感染症研究所)
研究分担者(所属機関)
  • 浜口 功(国立感染症研究所 血液・安全性研究部)
  • 西條 政幸(国立感染症研究所)
  • 高橋 宜聖(国立感染症研究所 免疫部)
  • 花木 賢一(国立感染症研究所 安全実験管理部)
  • 長谷川 秀樹(国立感染症研究所 インフルエンザウイルス研究センター)
  • 石井 孝司(国立感染症研究所 品質保証・管理部)
  • 板村 繁之(国立感染症研究所 インフルエンザウイルス研究センター)
  • 染谷 雄一(国立感染症研究所 ウイルス第二部)
  • 森 茂太郎(国立感染症研究所 細菌第二部)
  • 原田 勇一(国立感染症研究所 インフルエンザウイルス研究センター)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究分野 医薬品・医療機器等レギュラトリーサイエンス政策研究
研究開始年度
平成30(2018)年度
研究終了予定年度
令和2(2020)年度
研究者交替、所属機関変更
-

研究報告書(概要版)

研究目的
ワクチン、血液製剤等の生物学的製剤は、保健衛生上特に注意を要する医薬品として製造販売承認後もロットごとに国家検定を受けなければならない。国家検定は我が国独自の制度ではなく、国際的にも国が行うべき必須の制度と位置づけられている。我が国は長い間、専ら試験による国家検定を行ってきたが、平成21年度からの厚生労働科学研究班による提言を経て平成24年に「製造・試験記録等要約書(SLP)」の審査制度が予防用ワクチンの国家検定に加えられた。本研究では、国家検定をより有効な制度に向上させるために必要な調査、研究を行う。
研究方法
本研究では、1)ワクチンの国家検定においては、すでに導入されているSLP審査制度の血液製剤、抗毒素製剤等への拡大、2)国家検定に用いられている動物実験の試験精度、再現性等の改善及び動物愛護の観点からの3Rs対応、3)ワクチン等の品質に係るリスクを客観的に評価し、品質リスクに応じて試験頻度及び試験項目を変更可能な国家検定の仕組みの提案、を主として検討した。
結果と考察
1)血液製剤については、SLP審査によるロットリリースを導入すべく検討を重ね、令和元年7月より試行を開始した。SLP試行において明らかとなった問題点はその都度、メーカーや厚生労働省等と解決をはかり、令和3年7月に予定されている施行開始とともに血液製剤のSLP審査制度を滞りなく導入することが出来るよう準備を進めた。また、SLP審査の信頼性の向上と効率化を目指し、SLP電子審査システムの構築を検討した。抗毒素製剤については、乾燥まむしウマ抗毒素についてSLP審査の試行を行い、その他の抗毒素製剤については、検定申請の頻度や他製剤における経験等を踏まえ、試行を省略する形で進めることになった。
2)動物実験については、検討結果に基づき生物学的製剤基準の改正が行われた(はぶ試験毒素(出血II)関係の記載削除、狂犬病ワクチンの力価試験への人道的エンドポイントの導入(実験動物の苦痛軽減等)、4品目のワクチンの異常毒性否定試験への省略規定の導入)。その他、各種ワクチンの力価試験について、実験動物を用いて免疫原性を評価するin vivo試験から抗原量を測定するin vitro試験に移行するための検討、人道的エンドポイントの新たな指標として体温に着目した検討等を進めた。
3)ワクチンのリスク評価に関しては、製剤ごとの特性を考慮し各評価項目の重要度が設定できるよう「各評価者が設定した重要度」を用いて試行的にリスクスコアを算出してきたが、評価者ごとのバラつきや偏りを避けるため、共通重要度の導入を行い、各製剤のリスク区分の区分けを試みた。共通重要度の導入により、リスク評価により高い客観性を持たせることが期待できるが、実際の運用を行うためには、各製剤担当者を含めて幅広くコンセンサスが得られるリスク評価の手法を確立する必要がある。また、ワクチンのリスクを総合的に評価するためには、「GMP 調査の状況」や「市販後の安全性状況」等を評価に組み入れることが妥当であるが、関係組織間の情報共有については更なる調整が必要である。さらに、リスク評価に基づいて国家検定における試験実施頻度を設定する際の基本的な方針及び考え方を検討した。また、ワクチンの安定供給を確保するために並行検定の常時実施を検討し、導入した場合に生じ得る問題点を勘案した上で、並行検定を導入する製剤や試験を選択するなどによって、これらの問題点を解消又は軽減できると考えられた。以上の検討結果から、並行検定の導入効果の観点から優先度が高く問題点が少ないワクチンを対象製剤として、令和2年6月に並行検定の常時実施が導入された。
結論
血液製剤、抗毒素製剤等へのSLP審査の導入については、メーカーと行政との間で協議を重ね、令和元年7月にSLP審査の試行が開始された。令和3年7月に本格施行を予定しており、国家検定の対象となるすべての生物学的製剤にSLP審査が導入されることになった。また、主に国家検定に用いられる動物試験の改良及び開発を行うことにより、試験精度及び再現性等の改善並びに3Rs対応を進め、本研究の結果を踏まえて生物学的製剤基準の改正が行われた(改正内容は「結果と考察」に記載)。ワクチンの品質リスク評価については、国家検定にリスク評価を導入し、品質リスクに応じて試験を実施することで、限られたリソースの有効活用、試験を実施しないロットでは検定期間の短縮が可能になる。さらに、本研究の検討結果から令和2年6月に最終段階7品目及び中間段階5品目のワクチンを対象製剤として並行検定の常時実施が導入され、国家検定の質的低下や信頼性の低下を招くことなく、医薬品の製造後、市場への出荷までの期間を短縮することが可能になった。

公開日・更新日

公開日
2021-05-31
更新日
-

研究報告書(紙媒体)

行政効果報告

文献番号
202025002C

成果

専門的・学術的観点からの成果
既に予防用ワクチンで導入されている製造・試験記録等要約書(SLP)審査の対象を血液製剤、抗毒素製剤等に拡大し、国家検定の対象となっているすべての生物学的製剤で実施されることになった。また、動物試験の改良及び開発による試験精度及び再現性等の改善並びに3Rs対応に関する検討の結果に基づき、生物学的製剤基準の改正(はぶ試験毒素(出血II)関係の記載削除、狂犬病ワクチンの力価試験への人道的エンドポイントの導入、4品目のワクチンの異常毒性否定試験への省略規定の導入)が行われた。

臨床的観点からの成果
インフルエンザHAワクチン、乾燥組織培養不活化A型肝炎ワクチン、乾燥組織培養不活化狂犬病ワクチン、乾燥細胞培養日本脳炎ワクチン、組換え沈降B型肝炎ワクチン(酵母由来)、沈降精製百日せきジフテリア破傷風不活化ポリオ混合ワクチン等を対象に並行検定の常時実施が導入されたことにより、国家検定の質的低下や信頼性の低下を招くことなく、医薬品の製造から市場への出荷までの期間の短縮が可能となり、ワクチンのより安定的な供給の確保が図られた。
ガイドライン等の開発
生物学的製剤基準が一部改正(令和元年厚生労働省告示第211号)された(令和元年度 第6回薬事・食品衛生審議会 医薬品第二部会、令和元年11月25日)。
その他行政的観点からの成果
最終段階7品目及び中間段階5品目のワクチンを対象製剤として並行検定の常時実施が導入され(令和2年6月30日付け薬生薬審発0630第1号及び薬生監麻発0630第1号)、医薬品の製造後、市場への出荷までの期間の短縮が可能になった(第24回厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会研究開発及び生産・流通部会、令和2年8月28日)。
さらに、血液製剤、抗毒素製剤へのSLP審査が導入された。また、ウイルス生ワクチンについて、生物基からの異常毒性否定試験を削除した。
その他のインパクト
国家検定の試験実施には多くのリソースと時間を要することから、従来の全製品に対して一律に検定試験を実施する仕組みに代えて、製品ごとに品質リスクの評価を行い、その結果に応じて試験頻度を可変させる仕組みを導入することを検討した。品質リスクの評価は、より高い客観性を持たせるために共通重要度を設定して行い、各製剤のリスク区分の区分けを試みた。国家検定にリスク評価を導入し品質リスクに応じて試験を実施することで、限られたリソースの有効活用や、試験を実施しないロットでは検定期間の短縮が可能になる。

発表件数

原著論文(和文)
1件
原著論文(英文等)
17件
その他論文(和文)
0件
その他論文(英文等)
0件
学会発表(国内学会)
7件
学会発表(国際学会等)
4件
4th Symposium on Research and Quality Control of Vaccines(韓国NIFDS-中国NIFDC-NIID)他
その他成果(特許の出願)
0件
その他成果(特許の取得)
0件
その他成果(施策への反映)
3件
・血液製剤、抗毒素製剤等の国家検定へのSLP審査の導入 ・生物学的製剤基準の一部改正 ・常時並行検定の導入
その他成果(普及・啓発活動)
2件
ワクチン業界団体と感染研による技術的な情報・意見交換会を開催(令和元年12月9日、令和2年10月27日)

特許

主な原著論文20編(論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る)

論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限ります。

原著論文1
Murakami K, Fujii Y, Someya Y.
Effects of the thermal denaturation of Sabin-derived inactivated polio vaccines on the D-antigenicity and the immunogenicity in rats.
Vaccine , 38 (17) , 3292-3299  (2020)
doi.org/10.1016/j.vaccine.2020.03.027
原著論文2
Kawahara M, Takayama-Ito M, Kato H, Kitaura S, Satoh M, Saijo M.
Development of an assay for detecting the residual viable virus in inactivated rabies vaccine by enzyme-linked immunosorbent assay.
Biologicals , 70 , 59-63  (2021)
doi.org/10.1016/j.biologicals.2021.01.002

公開日・更新日

公開日
2022-06-09
更新日
2024-05-22

収支報告書

文献番号
202025002Z
報告年月日

収入

(1)補助金交付額
2,592,000円
(2)補助金確定額
2,592,000円
差引額 [(1)-(2)]
0円

支出

研究費 (内訳) 直接研究費 物品費 2,583,647円
人件費・謝金 0円
旅費 0円
その他 8,353円
間接経費 0円
合計 2,592,000円

備考

備考
-

公開日・更新日

公開日
2022-06-09
更新日
2024-05-22