ＰＥＴを用いた多施設共同臨床試験によるアルツハイマー病の超早期診断法の確立と普及

文献情報

• 文献番号: 200812007A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: ＰＥＴを用いた多施設共同臨床試験によるアルツハイマー病の超早期診断法の確立と普及
• 課題番号: H18-ナノ・一般-011
• 研究年度: 平成20(2008)年度
• 研究代表者(所属機関): 谷内 一彦(国立大学法人東北大学 大学院医学系研究科・機能薬理学分野)

研究分担者(所属機関)

• 岡村　信行(国立大学法人東北大学　大学院医学系研究科・機能薬理学分野)
• 工藤幸司(東北大学未来医工学治療開発センター 前臨床応用部門)
• 伊藤健吾(国立長寿医療センター研究所　長寿脳科学研究部 )
• 石渡喜一(東京都老人総合研究所)
• 岩田　錬(国立大学法人東北大学　サイクロトロンRIセンター)
• 青木　康(住友重機械工業株式会社)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 医療機器開発推進研究（ナノメディシン研究）
• 研究開始年度: 平成18(2006)年度
• 研究終了予定年度: 平成20(2008)年度
• 研究費: 33,842,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

アルツハイマー病（AD）の神経病理学的研究によると、ADに特徴的な脳病理所見とされる老人斑の脳内蓄積は、臨床症状の出現よりも数十年先行する。本研究は、東北大学、国立長寿医療センター、東京都老人総合研究所による多施設共同臨床試験により、東北大学研究グループが今まで開発してきたbenzoxazole誘導体であるアミロイド標識薬剤[11C]BF-227とその関連[18F]標識化合物FACT（Fluorinated Amyloid Imaging Compound of Tohoku University)を用いてPET臨床研究を多施設共同にて行い、アミロイドAβ蛋白の非侵襲的分子イメージング測定法を確立し普及させることを目的とする。

研究方法

1.[11C]BF-227を用いた東北大学、東京都老人総合研究所、国立長寿医療センターの３施設共同臨床試験の実施と３施設のデータ比較
2.[11C]BF-227と[11C]PIBの比較臨床試験の実施と3施設以外での[11C]BF-227を用いた臨床研究実施
3.PETアミロイド・イメージング用新規[18F]FACTの臨床試験の実施
4.超小型[18F] FACT自動標識合成装置の実用化と東京都老人総合研究所、国立長寿医療センターにおける合成・検定の実施と臨床試験の準備

結果と考察

[11C]BF-227を用いた臨床試験において東北大学83例、東京都老人総合研究所12例、国立長寿医療センター46例の総計141名の検査を行った。東北大学を中心にF-18標識FACTを用いて計19名を対象として臨床試験を実施した。アミロイドイメージングプローブとして[18F]FACT および[11C]BF-227はほぼ同様な性質を持つことが明らかになった。

結論

Benzoxazole誘導体プローブ[11C]BF-227と[18F]FACTを用いたアルツハイマー病の超早期診断法の確立と普及に格段の進歩があった。[18F]FACTの標識法はbenzoxazole誘導体のみでなくPIBやSB13の基本骨格にも応用可能であり、動物における脱フッ素も起きなく大変優れた標識法である。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-05-30
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200812007B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: ＰＥＴを用いた多施設共同臨床試験によるアルツハイマー病の超早期診断法の確立と普及
• 課題番号: H18-ナノ・一般-011
• 研究年度: 平成20(2008)年度
• 研究代表者(所属機関): 谷内 一彦(国立大学法人東北大学 大学院医学系研究科・機能薬理学分野)

研究分担者(所属機関)

• 岡村　信行(国立大学法人東北大学　大学院医学系研究科・機能薬理学分野 )
• 工藤幸司(国立大学法人東北大学　未来医工学治療開発センター 前臨床応用部門)
• 青木　康(住友重機械工業株式会社 )
• 伊藤健吾(国立長寿医療センター研究所　長寿脳科学研究部)
• 石渡喜一(東京都老人総合研究所)
• 岩田　錬(国立大学法人東北大学　サイクロトロンRIセンター)
• 新屋　洋(住友重機械工業株式会社)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 医療機器開発推進研究（ナノメディシン研究）
• 研究開始年度: 平成18(2006)年度
• 研究終了予定年度: 平成20(2008)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

アルツハイマー病（AD）の特徴的な病理所見変化は，老人斑（Aβ）と神経原線維変化の蓄積であり，特に老人斑は認知症の初期症状が現れる数十年前から蓄積が始まる。分子イメージング法によるAβの可視化（アミロイドイメージング）により，ADの診断精度が向上するばかりでなく，無症候段階でのADの発症予知も可能になり，脳ドックへの応用と予防的治療介入でAD患者数の減少に結びつくことが期待される。我々は日本国内に特許のある benzoxazole誘導体によるAD超早期診断法の開発と普及を目的として３年間研究を行った。

研究方法

BF-227と関連するbenzoxazole誘導体は日本国内に特許があり、Aβ非蓄積部位における非特異的集積が少なく、基礎研究では他の競合プローブと同様の成績を収めている。本研究は、東北大学、国立長寿医療センター、東京都老人総合研究所による多施設共同臨床試験により、東北大学研究グループが今まで開発してきたアミロイド標識薬剤[11C]BF-227の有効性を検証した。さらに普及に適したF18標識体である[18F]FACT (Fluorinated Amyloid Imaging Compound of Tohoku University)を用いて臨床研究を行い、アミロイドAβ蛋白の非侵襲的分子イメージング測定法によるADの超早期診断を確立した。

結果と考察

[11C]BF-227（半減期20分）によるアミロイド・イメージングでは3施設合計で140症例以上においてその有用性を検証できた。また普及に適した [18F]FACT（半減期110分）の臨床研究ではほぼ期待通りの結果が蓄積されつつある。Benzoxazole誘導体（[11C]BF-227あるいは[18F]FACT）の結合特性は国際的によく使われる [11C]PIBとは異なる特徴も明確になった。さらに東北大学と連携大学院を組織する放射線医学総合研究所や団法人脳神経疾患研究所・附属南東北病院においてBenzoxazole誘導体（[11C]BF-227あるいは[18F]FACT）を用いた臨床試験を開始した。3年間の研究内容は以下の通りである。１）[11C]BF-227を用いた東北大学、東京都老人総合研究所、国立長寿医療センターの３施設共同臨床試験の実施。２）半減期の長い[18F]FACTの臨床試験の実施。３）超小型[18F] FACT自動標識合成装置の製品化。

結論

Benzoxazole誘導体プローブ[11C]BF-227と[18F]FACTを用いたアルツハイマー病の超早期診断法の確立し普及を積極的に行った。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-05-30
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200812007C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: アルツハイマー病（AD）の特徴的な病理所見変化は，老人斑と神経原線維変化の蓄積であり，特に老人斑は認知症の初期症状が現れる数十年前から蓄積が始まる。本研究は、東北大学、国立長寿医療センター、東京都老人総合研究所による多施設共同臨床試験により、日本国内に特許のある benzoxazole誘導体の [11C]BF-227と [18F]FACTを用いて臨床研究を行い、アミロイド・イメージング法を確立し普及させる成果を得た。
• 臨床的観点からの成果: 健康老年＜軽度認知障害（MCI）＜ADの順にしたがって[11C]BF-227結合が増加し、MCIの一部、AD、DLBで高い集積があり、アミロイド蓄積を非侵襲的に対外計測できた。MCI症例で高い集積のある例とない例があり、MCIの段階での超早期診断の可能性を示している。半減期の長い普及に適した[18F]FACT の臨床試験を行い、同様な性質を持つことが明らかになった点も大きな収穫である。アミロイド・イメージングにより，ADの診断精度が向上し、無症候段階でのADの発症予知が可能になった。
• ガイドライン等の開発: アミロイドイメージングの多施設共同臨床試験や技術移転を行うためには超小型の[18F]自動合成装置が必須である。東北大学で使用している超小型[18F]自動標識合成装置のプロトタイプを製品化して、 [18F]FACTの製造試験を老人研と長寿研において実施した。本研究で製品化した超小型自動合成装置で収率よく[18F]FACTを合成することができた。東京都老人総合研究所、国立長寿医療センターにおける[18F]FACT多施設共同臨床試験の実施する準備を行った。
• その他行政的観点からの成果: 本研究をさらに将来に発展させる放射線医学総合研究所で[18F]FACTの臨床試験を平成21年2月から開始して、東北大学で得られた結果を検証している。さらに脳ドック検診への普及と応用を目指して財団法人脳神経疾患研究所との研究打ち合わせをおこない、９月から[11C]BF-227を用いた臨床研究を南東北病院で開始した。既に20症例以上の被験者でPETイメージングを行い、その有用性を検証できた。共同研究契約を結び、平成21年度から脳ドッグへの普及と応用を目指している。
• その他のインパクト: 日本国内に特許のある benzoxazole誘導体を開発し，アミロイドイメージングによるAD超早期診断法の開発と普及に関して、新聞報道（読売新聞2008年4月6日）されている。また平成21年度の国際シンポジウムを第22回国際神経化学会（韓国）で企画して、さらに東北大学独自でも企画している。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 13件
• その他論文(和文): 17件
• その他論文(英文等): 3件
• 学会発表(国内学会): 32件
• 学会発表(国際学会等): 15件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計5件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Okamura N, Furumoto S, Arai H, et al. ; Imaging amyloid pathology in the living brain. ; Curr Med Imaging Rev. , 4 , 56-62 (2008)
• 原著論文2: Okamura N, Funaki Y, Tashiro M,et al. ; In vivo visualization of donepezil binding in the brain of patients with Alzheimer’s disease. ; Br J Clin Pharmacol. , 65 , 472-479 (2008)
• 原著論文3: Kudo Y, Okamura N, Furumoto S, et al. ; 2-(2-[2-Dimethylaminothiazol-5-yl] ethenyl)-6-(2-[fluoro]ethoxy) benzoxazole: A novel PET agent for in vivo detection of dense amyloid plaques in Alzheimer's disease patients.; J. Nucl. Med. , 48 (4) , 553-561 (2007)
• 原著論文4: Furumoto S, Okamura N, Iwata R, et al. ; Recent advances in the development of amyloid imaging agents.; Curr Top Med Chem. , 7 (18) , 1773-1789 (2007)
• 原著論文5: 岡村信行，谷内一彦，古本祥三 他; [11C]BF-227を用いた脳アミロイド斑の画像化．; 臨床放射線 , 53 (7) , 876-884 (2008)
• 原著論文6: 岡村信行，谷内一彦，古川勝敏 他; アミロイドイメージングPET; 日本臨床 , 66 , 288-292 (2008)
• 原著論文7: 谷内一彦、須原哲也; 脳の核医学分子イメージング; 臨床放射線 , 53 (7) , 845-848 (2008)
• 原著論文8: 谷内一彦、岡村信行; 分子イメージング研究におけるPETの現状と今後の展望：アルツハイマー病を中心に; Medical Now , 65 , 8-10 (2009)
• 原著論文9: Funaki Y, Sato K, Kato M, et al. ; Evaluation of the binding characteristics of [(18)F]fluoroproxyfan in the rat brain for in vivo visualization of histamine H(3) receptor.; Nucl Med Biol. , 34 (8) , 981-987 (2007)
• 原著論文10: Mochizuki H, Tashiro M, Gyoba J, et al. ; Brain activity associated with dual-task management differs depending on the combinations of response modalities.; Brain Res. , 1172 , 82-92 (2007)
• 原著論文11: Kano M, Hamaguchi T, Itoh M,et al. ; Correlation between alexithymia and hypersensitivity to visceral stimulation in human. ; Pain , 132 (2) , 252-263 (2007)
• 原著論文12: Mochizuki H, Sadato H, Saito D. N., et. al.; Neural correlates of perceptual difference between itching and pain: A human fMRI study.; Neuroimage , 36 , 706-717 (2007)
• 原著論文13: 鈴木美穂、岡村信行、谷内一彦; PETによる分子・機能イメージングを組み合わせた脳機能研究; 認知神経科学 , 9 (1) , 62-65 (2007)
• 原著論文14: 岡村信行、古本祥三、工藤幸司、他; 脳の分子イメージング：アルツハイマー病; 日本臨床 , 65 (2) , 320-326 (2007)
• 原著論文15: Ishiwata K, Kawamura K, Yanai K, et al. ; In Vivo Evaluation of P-Glycoprotein Modulation of 8 PET Radioligands Used Clinically.; J Nucl Med , 48 , 81-87 (2007)
• 原著論文16: Okamura N, Furumoto S, Funaki Y, et al. ; Binding and safety profile of novel benzoxazole derivative for in vivo imaging of amyloid deposits in Alzheimer's disease.; Geriatr Gerotol Int , 7 , 393-400 (2007)
• 原著論文17: Nihashi T, Yatsuya H, Hayasaka K, et al. ; Direct comparison study between FDG-PET and IMP-SPECT for diagnosing Alzheimer's disease using 3D-SSP analysis in the same patients. ; Radiat Med , 25 , 255-262 (2007)
• 原著論文18: 伊藤健吾; J-ADNIの先行研究としてのJ-COSMIC, SEAD-Japan; Cognition and Dementia , 6 , 281-286 (2007)
• 原著論文19: 石井賢二; MCIの画像診断を考える−PIB-PETによる画像診断の将来−; 老年精神医学雑誌 , 20 , 55-60 (2009)
• 原著論文20: 石井賢二; アミロイドイメージングのインパクトと今後の展望; 映像情報Medical , 40 , 730-732 (2008)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-05-26
• 更新日: -