文献情報
文献番号
200809002A
報告書区分
総括
研究課題名
特異体質性薬物誘導性肝障害のバイオマーカーの検討および予測評価試験系の開発研究
課題番号
H20-バイオ・一般-001
研究年度
平成20(2008)年度
研究代表者(所属機関)
横井 毅(国立大学法人 金沢大学 医薬保健研究域薬学系)
研究分担者(所属機関)
- 中島 美紀(国立大学法人 金沢大学 医薬保健研究域薬学系 )
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 創薬基盤推進研究（創薬バイオマーカー探索研究）
研究開始年度
平成20(2008)年度
研究終了予定年度
平成22(2010)年度
研究費
46,116,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
医薬品開発において、phase I 臨床試験、または市販後に多くの患者に投与されて初めて重篤な薬物誘導性肝障害が発現する場合が現在でも少なからず報告されており、製薬メーカーのみならず社会的な損失は大きい。本研究では、特異体質性薬物誘導性肝障害の予測試験系の構築とその評価、さらに免疫因子が関与する肝障害性の機構解明等を目的とした。
研究方法
ヒト肝臓における薬物代謝酵素による反応性代謝物の生成系を考慮したin vitro細胞スクリーニング試験系（アデノウイルスを用いた遺伝子ノックダウン手法と過剰発現手法を用いた）と、in vivo試験ラットの作出と評価研究を行うと共に、免疫学的な因子の解析（ハロタンをモデル薬として肝障害発症機構の解明）研究を行い、さらに、マイクロRNAと動態関連酵素との関係についても検討を行った。
結果と考察
ヒト肝に多く存在し、代謝的活性化に関わるCYP3A4、CYP2C9、CYP1A2, CYP2E1による代謝的活性化を受け、肝障害の原因となっている11種類の薬を特定した。このスクリーニング系は、製薬会社による評価試験を行っている。さらに、すでに構築済のグルタチオン合成能のノックダウンラット、およびSOD2ノックダウンラットを用いたin vivo試験も製薬会社によって評価試験を計画している。また、ハロタンによる肝障害誘導メカニズムにTh-17が重要な役割としていることをマウスで実証した。さらに治療的応用の可能性について特許を出願することができた。ヒト肝におけるマイクロRNAによって転写後調節をうける動態関連遺伝子について、多くのターゲットについて研究を継続中で、今回はCYP24について完了した。
結論
アデノウイルスを用いたshRNA発現系による遺伝子ノックダウン手法および過剰発現の系を駆使して、代謝的活性化による肝細胞障害性およびin vivoラットのスクリーニング系を立ち上げた（グルタチオン合成能のノックダウン系；特願2006-320830、SOD2ノックダウン系；特願2008-243131）。当初予定の一連の研究は予定どおりの進捗である。ハロタンをモデル薬とした免疫因子が関与する肝障害の機構解明に大きな貢献ができたと考える（特願2009-075280）。マイクロRNAについては、CYP24についてまとめることができたが、今後さらに肝障害との関わりを重点的に検討する。
公開日・更新日
公開日
2011-05-30
更新日
-