文献情報
文献番号
199700448A
報告書区分
総括
研究課題名
新規抗悪性腫瘍薬を含む新規の多剤併用療法の第I/II相試験の適正化に関する研究
課題番号
-
研究年度
平成9(1997)年度
研究代表者(所属機関)
下山 正徳(国立名古屋病院)
研究分担者(所属機関)
- 吉田茂昭(国立がんセンター東病院)
- 西條長宏(国立がんセンター中央病院)
- 大橋靖雄(東京大学大学院医学系研究科)
- 鶴尾隆(東京大学分子細胞生物研究所)
- 島田安博(国立がんセンター中央病院)
研究区分
厚生科学研究費補助金 行政政策研究分野 薬物療法等有用性向上推進研究事業
研究開始年度
平成9(1997)年度
研究終了予定年度
-
研究費
2,000,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
新抗悪性腫瘍薬の製造・輸入承認を得る時に、新薬を組み込んだ新併用療法による第III相試験のプロトコールを提出することが義務づけられている。そのため、併用療法における新薬の投与量を事前に適正に設定する必要がある。この新併用療法の組み合わせは基礎研究や動物実験による科学的根拠が必要である。臨床においてはその新併用療法の安全性と有効性は期待できるものでなければならないので、この両者をプライマリー・エンドポイントにした第I/II相試験を行うことになる。この種の試験研究は国際的にも盛んに行われているが、その方法論は研究段階にある。これらを調査研究し、治療強度に基づく併用療法の理論的根拠と生物統計学の新しい知識を導入した研究デザインにより、有効性と安全性確保の2面性を持つ第I/II相試験の方法論を確立し、ICHの各種ガイドラインと整合するガイドラインを作成することを目的に研究を行う。
研究方法
主として文献調査と各班員の専門分野の最新の知識を活用して、国際的で標準的なガイドラインを作成する。新薬を含んだ新併用療法では新薬を含む併用薬の投与量を適正に設定する必要がある。試験の初期には安全性をエンドポイントにして最大耐量(MTD)を決定する。次にその投与量またはその一段下の最大許容量(MAD)で症例を追加し、安全性と有効性の両者をエンドポイントにしてその併用療法の推奨投与量を確定すると共に、期待する有効性の有無を判定する。当然この新併用療法は非臨床試験を事前に行い、有効性と安全性の基礎データを参考にする。国際的にも第I/II相試験の科学的な方法は確立されていないので、1997年度は、第I/II相試験に入るために必要な非臨床試験データの範囲の研究調査及び第I/II相試験の研究デザイン、特に併用療法での多段階増量方法などを研究する。
結果と考察
1.動物実験については、各薬剤の重要毒性(用量制限毒性)を指標に、用量を振った用量反応関係を調べ、相互作用の有無を検討する。2.用量設定の統計学的方法の検討については、ベイズ流の連続再評価法(CRM)を既存の非小細胞肺がんに対するナベルビン、シスプラチン、マイトマイシンCの第I/II相試験にレトロスペクティブに適応し、ロジスティックモデルを用いて検討した。有効性と毒性に対し、事前の反応曲線を設定しなければならないが、有効性も毒性も未知パラメーターになるので、事前の反応確率をlevel 1～5(5,10,25,30,50%)とし、どのレベルに集束するかをCRMの方法で計算させた。実際の推奨量はlevel 4であり、奏効率の推定値は67%(90%CIは55-79%)、DLTの出現率は30%(90%CIは14-46%)となり、推奨投与量の判定は妥当と考えられる。CRMでは、用量反応関係より、さらに投与量をあげた場合の毒性や有効率の推定値が得られるので、判断の補助手段として用いられる有用な方法になることが示された。3.プロトコール作成に当たって、検討すべき必須項目、標的腫瘍の決定、適格基準、併用療法の根拠、初回投与量、増量計画、試験方法のデザイン、用量制限毒性の頻度、MTDの定義、MADの決定、PK/PD解析、インフォームド・コンセント、品質管理と品質保証、研究協力者の業務、研究費などについて、更に検討を要することが確認された。
単剤での効果と安全性が確認された既承認の抗悪性腫瘍薬を組み合わせた新しい併用療法、抗悪性腫瘍薬と放射線療法とを組み合わせた新しい集学的治療法、新しい大量療法などを臨床に初めて用いる場合には、単剤の臨床データのみならず、新しい併用療法の安全性や有効性に関する動物実験データを参考にし、第I/II相試験としての多段階増量試験を行い、期待する効果と安全性を確認するステップが必要である。新規抗がん剤の第I相試験と異なる点は、プライマリー・エンドポイントは抗腫瘍効果と安全性の両者であり、その初期段階では安全性をエンドポイントにしてMTDを決め、臨床的な推奨投与量であるMADを求める。更に投与量がある段階以降またはMAD段階では、抗腫瘍効果をエンドポイントにして統計学的推論により必要症例数を適切に設定し、期待する効果が得られるかどうかを判定する。第I/II相試験の初回投与量は相互作用が認められない限り、単剤のMADの半量またはそれ以上に設定したいが、理論的な方法は定まっていない。臨床で予定している併用療法の投与法に匹敵する方法で、安全性と有効性に関する動物実験を行い、用量を振って毒性と効果について用量-反応関係を検討する。その結果に基づき、既に行われている単剤での動物実験と臨床試験の結果や、アナログや同効薬の臨床試験と非臨床試験データ、これらの医薬品の作用機作や作用様式の特徴、PK, PK/PD関係などの薬物動態パラメーター、相互作用などを比較検討し、できる限りMADに近い高用量で安全な初回投与量を決定する。第I/II相試験の増量計画、試験方法のデザイン、症例数及びstopping ruleの設定は、国際的に定まっていない。試験の前半はFibonacci変法やCRMなどの新しい方法の発展的利用が期待される。後半は第II相試験で用いられる様々な方法を組み合せて用いるのが妥当と思われる。試験は3段階以上の多段階試験となり、合格、不合格基準を確率論的に定めておくことが必要になる。試験の初期の増量幅は25%前後とする。初期には用量制限毒性をプライマリー・エンドポイントにして第I相試験と同様の研究体制と方法により研究を行い、MTDを決定する。一般的にはMTDの1段下の投与量をMADと判定する。MADとする投与量では症例を更に追加し、有効性と有害反応をプライマリー・エンドポイントにして、期待する効果を検証する。症例数算定は閾値有効率、期待有効率、α、βエラーを適切に設定する。しかし、奏効率で15%以上の差が期待できないと、MAD段階での症例数を30例以下にすることはできないという第I/II相試験の限界も認識しておかなければならない。対象疾患は併用薬が共に有効な1疾患で行うことが望ましいが、試験の内容により前半は適応症がある複数の疾患を対象にすることも出来る。安全性の確保にはintensive careが可能な設備と高度の医療技術が必要であり、初期には第I相試験と同様に一例一例を慎重に検討しながら研究を進める。原則として1施設の治験として行うが、やむを得ず多施設共同研究となる場合は、第I相試験と同様の条件で行う。初期の試験では少なくとも毒性に関する中止基準を設定する。一段階毎に安全性を確かめてから次のステップに進み、慎重に研究を進める。問題点があれば効果・安全性評価委員会(独立データモニタリング委員会)の審査を受けることが必要である。
単剤での効果と安全性が確認された既承認の抗悪性腫瘍薬を組み合わせた新しい併用療法、抗悪性腫瘍薬と放射線療法とを組み合わせた新しい集学的治療法、新しい大量療法などを臨床に初めて用いる場合には、単剤の臨床データのみならず、新しい併用療法の安全性や有効性に関する動物実験データを参考にし、第I/II相試験としての多段階増量試験を行い、期待する効果と安全性を確認するステップが必要である。新規抗がん剤の第I相試験と異なる点は、プライマリー・エンドポイントは抗腫瘍効果と安全性の両者であり、その初期段階では安全性をエンドポイントにしてMTDを決め、臨床的な推奨投与量であるMADを求める。更に投与量がある段階以降またはMAD段階では、抗腫瘍効果をエンドポイントにして統計学的推論により必要症例数を適切に設定し、期待する効果が得られるかどうかを判定する。第I/II相試験の初回投与量は相互作用が認められない限り、単剤のMADの半量またはそれ以上に設定したいが、理論的な方法は定まっていない。臨床で予定している併用療法の投与法に匹敵する方法で、安全性と有効性に関する動物実験を行い、用量を振って毒性と効果について用量-反応関係を検討する。その結果に基づき、既に行われている単剤での動物実験と臨床試験の結果や、アナログや同効薬の臨床試験と非臨床試験データ、これらの医薬品の作用機作や作用様式の特徴、PK, PK/PD関係などの薬物動態パラメーター、相互作用などを比較検討し、できる限りMADに近い高用量で安全な初回投与量を決定する。第I/II相試験の増量計画、試験方法のデザイン、症例数及びstopping ruleの設定は、国際的に定まっていない。試験の前半はFibonacci変法やCRMなどの新しい方法の発展的利用が期待される。後半は第II相試験で用いられる様々な方法を組み合せて用いるのが妥当と思われる。試験は3段階以上の多段階試験となり、合格、不合格基準を確率論的に定めておくことが必要になる。試験の初期の増量幅は25%前後とする。初期には用量制限毒性をプライマリー・エンドポイントにして第I相試験と同様の研究体制と方法により研究を行い、MTDを決定する。一般的にはMTDの1段下の投与量をMADと判定する。MADとする投与量では症例を更に追加し、有効性と有害反応をプライマリー・エンドポイントにして、期待する効果を検証する。症例数算定は閾値有効率、期待有効率、α、βエラーを適切に設定する。しかし、奏効率で15%以上の差が期待できないと、MAD段階での症例数を30例以下にすることはできないという第I/II相試験の限界も認識しておかなければならない。対象疾患は併用薬が共に有効な1疾患で行うことが望ましいが、試験の内容により前半は適応症がある複数の疾患を対象にすることも出来る。安全性の確保にはintensive careが可能な設備と高度の医療技術が必要であり、初期には第I相試験と同様に一例一例を慎重に検討しながら研究を進める。原則として1施設の治験として行うが、やむを得ず多施設共同研究となる場合は、第I相試験と同様の条件で行う。初期の試験では少なくとも毒性に関する中止基準を設定する。一段階毎に安全性を確かめてから次のステップに進み、慎重に研究を進める。問題点があれば効果・安全性評価委員会(独立データモニタリング委員会)の審査を受けることが必要である。
結論
公開日・更新日
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