文献情報
文献番号
200807025A
報告書区分
総括
研究課題名
ゲノム医学を用いた骨粗鬆症ならびに関連疾患遺伝子・分子標的解明に基づく診断・治療法の開発
課題番号
H20-ゲノム・一般-005
研究年度
平成20(2008)年度
研究代表者(所属機関)
井上 聡(東京大学医学部附属病院 抗加齢医学講座)
研究分担者(所属機関)
- 加藤 茂明(東京大学分子細胞生物学研究所 核内情報研究分野)
- 堺 隆一(国立がんセンター研究所 細胞増殖因子研究部)
- 細井 孝之(国立長寿医療センター 先端医療部)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 創薬基盤推進研究（ヒトゲノムテーラーメード研究）
研究開始年度
平成20(2008)年度
研究終了予定年度
平成22(2010)年度
研究費
43,510,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
骨粗鬆症(OP)・変形性関節症(OA)は、腰背痛や骨折、運動障害等を伴い特に高齢者の健康を損なう症候群である。本研究は、独自の方法とゲノム医学の手法を活用し、骨ならびに関連疾患における遺伝子情報制御分子とその共役因子、標的因子群を網羅的に同定解析し、遺伝子改変動物とヒト遺伝学を用いて、生物個体レベルでそれらの分子機能と、骨関連疾患遺伝子としての意義を明らかにし、新しい診断、治療法への応用を計ることを目的とする。
研究方法
1) TGFβシグナル伝達因子とOPの関連を調べた。2) Wnt-βカテニンシグナル伝達因子とOPの関連を解析した。3) ゲノムワイドスキャンにより、OP関連遺伝子を探った。4) 骨芽細胞系のGR応答遺伝子を調べた。5) PXRノックアウトマウスの骨格表現型を観察した。6) ステロイド受容体応答遺伝子発現調節を検討した。7) 核内受容体共役因子の機能解析を行った。8) 細胞内シグナル伝達因子を機能解析した。9) OP標的SNPの有用性を探った。
結果と考察
1）TGFβシグナル抑制に関わるSmad6のSNPが骨量と有意に相関した。2) LRP5のA1330V多型は骨量と相関する再現性の高い機能的SNPであった。3）5万および25万SNPゲノムワイドスキャンにより、骨量を規定するマーカーSNPが複数同定された。4） 骨芽細胞系でGR応答遺伝子としてTRIM63等が見出された。5）PXRノックアウトマウスは骨量減少を呈した。6）ステロイド受容体応答の特異性と共通性が示された。7）ERの結合因子EAZは、破骨細胞分化マーカーを上昇させた。8) 細胞シグナル伝達因子Ossaは、酸化ストレスによるアポトーシスを抑制した。9) OP標的SNPとしてGGCX機能的SNPの有望性が示された。
結論
本研究により、Smad6、TRIM63をはじめとする骨関連疾患遺伝子ならびに新しい治療標的分子とその役割を明らかにし、新しい疾患モデル動物を作製解析した。骨量もしくは骨変形の指標、ならびに肥満に相関する新規遺伝子のSNPをゲノムワイド解析により複数同定し知財の確保に努め、遺伝子診断・テーラーメード医療への応用が期待され、ゲノム医学を用いた研究を推進した。
公開日・更新日
公開日
2011-05-27
更新日
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