生活習慣と遺伝子型による２型糖尿病発症リスク予測法の開発

文献情報

• 文献番号: 200807003A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 生活習慣と遺伝子型による２型糖尿病発症リスク予測法の開発
• 課題番号: H18-ゲノム・一般-003
• 研究年度: 平成20(2008)年度
• 研究代表者(所属機関): 原 一雄(東京大学医学部附属病院 医療評価・安全・研修部)

研究分担者(所属機関)

• 門脇　孝(東京大学医学部附属病院　糖尿病・代謝内科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 創薬基盤推進研究（ヒトゲノムテーラーメード研究）
• 研究開始年度: 平成18(2006)年度
• 研究終了予定年度: 平成20(2008)年度
• 研究費: 39,996,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

糖尿病は細小血管症によるQOL(生活の質)の低下と大血管症による心筋梗塞・脳卒中発症のリスク増大を介して、日本人の健康寿命を短縮させる主要な問題の一つである。本研究では、日本人の２型糖尿病遺伝素因を明らかにすることによって２型糖尿病ハイリスク者のスクリーニング法開発につながる基礎的データを収集することが目的である。

研究方法

全ゲノム解析によって同定した９か所の2型糖尿病感受性遺伝子座について国際HapMap projectによる標識SNP(single nucleotide polymorphism)の情報と、複数の独立した糖尿病・糖代謝正常者のDNAパネルを利用して、2型糖尿病と相関を示すSNPを検出し、並行して遺伝子改変動物の表現型を解析することによって2型糖尿病感受性遺伝子を明らかにする。また、諸外国で報告された糖尿病感受性遺伝子や機能的候補遺伝子についても相関解析によって、日本人において２型糖尿病感受性遺伝子として一定の役割を担っているか否かを検討する。

結果と考察

欧米人で明らかになったHHEX遺伝子多型などの２型糖尿病感受性遺伝子が、日本人においても糖尿病の発症リスクを同程度まで上昇させているものの、リスクを上昇させるアリルの頻度は欧米人と日本人とで極めて異なっていることを明らかにした。また、染色体11番の領域で２型糖尿病と相関する新規の遺伝子多型を見出していたが、糖尿病のリスクを上昇させるアリル保持者では非保持者に比べて、ヒト組織における当該遺伝子の発現が低下しており、更に、当該遺伝子欠損マウスは高脂肪食下において膵島面積が野生型に比較して小さいこと、ブドウ糖負荷試験におけるインスリン分泌能が野生型に比べて低下していることから、本遺伝子産物の量的低下がインスリン分泌低下を介して糖尿病の発症リスクを上昇させていることが示唆された。

結論

欧米人で見出された２型糖尿病感受性遺伝子の中で複数の遺伝子が日本人においても２型糖尿病のリスクを上昇させていることが明らかになったが、集団全体に与える影響は欧米人における影響と異なっていることも同時に明らかになった。今後は１１番染色体の新規糖尿病感受性遺伝子も含め、これまで日本人で明らかになった糖尿病感受性遺伝子多型の情報を統合した糖尿病発症リスク予測式を本格的に構築していくことが必要であると考えられる。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-05-27
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200807003B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 生活習慣と遺伝子型による２型糖尿病発症リスク予測法の開発
• 課題番号: H18-ゲノム・一般-003
• 研究年度: 平成20(2008)年度
• 研究代表者(所属機関): 原 一雄(東京大学医学部附属病院 医療評価・安全・研修部)

研究分担者(所属機関)

• 門脇　孝(東京大学医学部附属病院　糖尿病・代謝内科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 創薬基盤推進研究（ヒトゲノムテーラーメード研究）
• 研究開始年度: 平成18(2006)年度
• 研究終了予定年度: 平成20(2008)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

我が国における２型糖尿病患者者は約７４０万人と極めて多く、心筋梗塞・脳卒中などの心血管疾患のリスクを増大させることから、日本人の健康寿命を短縮させる主要原因となっている。２型糖尿病に対する効果的な対策を行うためにその遺伝的背景を解明することは重要である。本研究の最大も目的は、日本人の２型糖尿病遺伝素因を明らかにし、２型糖尿病ハイリスク者スクリーニング法開発につながる基礎的データを集積することである。

研究方法

全ゲノム解析によって同定した９か所の2型糖尿病感受性遺伝子座について国際HapMap projectによる標識SNP(single nucleotide polymorphism)の情報と、複数の独立した糖尿病・糖代謝正常者のDNAパネルを利用して、2型糖尿病と相関を示すSNPを検出し、並行して遺伝子改変動物の表現型を解析することによって2型糖尿病感受性遺伝子を明らかにする。また、諸外国で報告された糖尿病感受性遺伝子や機能的候補遺伝子についても相関解析によって、日本人において２型糖尿病感受性遺伝子として一定の役割を担っているか否かを検討する。

結果と考察

欧米人で明らかになったTCF7L2,HHEX遺伝子多型などの２型糖尿病感受性遺伝子が、日本人においても概ね糖尿病の発症リスクを同程度まで上昇させているものの、リスクを上昇させるアリルの頻度は欧米人と日本人とで極めて異なっていることを明らかにした。また、染色体11番の領域で２型糖尿病と相関する新規の遺伝子多型を見出していたが、糖尿病のリスクを上昇させるアリル保持者では非保持者に比べて、ヒト組織における当該遺伝子の発現が低下しており、更に、当該遺伝子欠損マウスは高脂肪食下において膵島面積が野生型に比較して小さいこと、ブドウ糖負荷試験におけるインスリン分泌能が野生型に比べて低下していることから、本遺伝子産物の量的低下がインスリン分泌低下を介して糖尿病の発症リスクを上昇させていることが示唆された。

結論

TCF7L2遺伝子はインスリン分泌不全を介する普遍的な２型糖尿病感受性遺伝子と考えられた。TCF7L2も含めて欧米人で見出された２型糖尿病感受性遺伝子が日本人においても２型糖尿病のリスクを上昇させているものの、集団全体に与える影響は欧米人における影響とは異なっていることが明らかになった。これまで日本人で明らかになった糖尿病感受性遺伝子多型の情報を統合した糖尿病発症リスク予測式を本格的に構築していくことが重要である。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-05-27
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200807003C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 日本人における糖尿病のリスクを上昇させる遺伝子やその多型を複数個明らかにしたとともに、欧米人と日本人における役割の違いについても明らかにした点で意義深い。また、これまで機能が明らかにされていない新規の糖尿病関連遺伝子を同定したことは、糖尿病発症メカニズムの解明という学術面での成果としても重要と考えられる。
• 臨床的観点からの成果: 本研究で明らかにしたものも含めて、これまで明らかになった糖尿病感受性遺伝子多型単独では、糖尿病の高リスク者を感度・特異度良くスクリーニングすることは困難であることを確認したと同時に、複数の糖尿病感受性遺伝子多型の情報を総合して判断することによって、生活習慣への介入をするべき高リスク者をスクリーニング出来る可能性も明らかになった点で臨床的な成果も上がったと考えられる。
• ガイドライン等の開発: 特記事項なし。
• その他行政的観点からの成果: 特記事項なし。
• その他のインパクト: ヒューマンサイエンス振興財団などの公開シンポジウムで成果を発表した。また、臨床検査会社からのライセンシングについて問い合わせを受けるなどの反響があった。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 12件
• その他論文(和文): 3件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 4件
• 学会発表(国際学会等): 1件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計1件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 1件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Horikoshi M, Hara K, Ito C et al.; Variations in the HHEXgene are associated with increased risk of type 2 diabetes in the Japanese population.; Diabetologia , 50 (12) , 2461-2466 (2007)
• 原著論文2: Horikoshi M, Hara K, Ito C et al.; A genetic variation of the transcription factor 7-like 2 gene is associated with risk of type 2 diabetes in the Japanese population. ; Diabetologia , 50 (4) , 747-751 (2007)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-05-26
• 更新日: -