ＨＩＶ感染症における免疫応答の解析とその臨床応用に関する研究

文献情報

• 文献番号: 200804008A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: ＨＩＶ感染症における免疫応答の解析とその臨床応用に関する研究
• 課題番号: H20-国医・指定-008
• 研究年度: 平成20(2008)年度
• 研究代表者(所属機関): 山本 直樹(国立感染症研究所 エイズ研究センター)

研究分担者(所属機関)

• 俣野　哲朗(東京大学　医科学研究所)
• 高橋　秀実(日本医科大学　微生物学免疫学教室)
• 満屋　裕明(熊本大学　医学薬学研究部)
• 岩本　愛吉(東京大学　医科学研究所)
• 清野　宏(東京大学　医科学研究所)
• 駒野　淳(国立感染症研究所　エイズ研究センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 行政政策研究分野 社会保障国際協力推進研究（国際医学協力研究）
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成20(2008)年度
• 研究費: 16,225,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

エイズの克服には総合的な観点からの検討が求められる。本研究の目的は、HIV/AIDSの世界的拡大の中で、その克服のため総合的な観点からの検討を行うことである。ここでは、日米の研究者がアジアのエイズ問題に効果的に対処するため、免疫応答の解析とその臨床応用という立場から研究を行い、その克服の方策について検討した。中でも、HIV/AIDSの感染・予防の観点から、ワクチン、動物モデルの開発を中心課題とし、研究を遂行した。

研究方法

７名に及ぶ多数の研究者と様々なテーマをこの限られたスペースに記述することは不可能であるが、一般的なウイルス学、免疫学、分子生物学、臨床医学などの方法論を駆使した。とくに基礎、臨床、疫学、社会医学の立場から研究を行い、その克服の方策について共同して検討した。また、エイズ/HIVの感染、予防を中心とした観点から、ワクチン、粘膜免疫、薬剤耐性、新規治療薬の開発、宿主因子の探索、母子感染、流行疫学、動物モデルの開発を中心課題として研究を行った。

結果と考察

特筆すべきものとして、ワクチン研究では、改良型のGagとEnv高発現型BCGコンストラクトを作成し、多様なHIV変異株に対し中和抗体を誘導できるワクチンの基礎を作った。CTL誘導センダイウイルス（SeV）ワクチンは、抗体存在下においても、抗原特異的CTLを誘導した。免疫研究では、エスケープ変異を持った人、そうでない人のCTLエピトープに反応するCD8+T細胞集団とそれに対応するT細胞受容体レパートリーを特定した。治療では、CCR5結合能のある新規低分子化合物のモデリングを行い、強力な抗HIV活性を有する新しい化合物の設計・同定に成功した。また新規のGRL-02031を開発した。これらの知見は今後のHIV-1感染予防と治療を考える上で、重要な知見となると考えられる。

結論

HIV感染症に対するワクチン、免疫、治療について包括的な検討を行った。多様なHIVに対応可能なワクチン開発を企図し改良型BCGコンストラクトの作成を行った。また抗SeV抗体存在下においてもこのワクチンが抗原特異的CTLを誘導する可能性を示した。さらにエンベロープタンパク質の構造生物学的解析を行った。小腸粘膜におけるDEC-205陽性DCの動き、HIV-1エスケープ変異とそれに対応するT細胞受容体レパートリーを特定した。また新規のプロテアーゼ阻害剤を開発した。

公開日・更新日

• 公開日: 2009-04-16
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200804008C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: エイズの克服には総合的な観点からの検討が求められる。本研究では、HIV/AIDSのアジアでの拡大の中で、その克服のため総合的な観点からの検討を行った。中でも基礎、臨床、疫学、社会医学の立場から研究を行い、その克服の方策について検討した。また、エイズ/HIVの感染、予防のため、ワクチン、粘膜免疫、薬剤耐性、新規治療薬の開発、宿主因子の探索、母子感染、流行疫学、動物モデルの開発を中心課題として研究を行い、今後のアジアのエイズ対策研究事業に資する、多くの重要な知見が得られた。
• 臨床的観点からの成果: 新規開発中のHIV-1逆転写酵素阻害剤(RTI)である4'-ethynyl-2-fluoro- 2'-deoxyadenosineの抗HIV活性について、NOG-SCIDマウスやSIV感染モデル動物を用いて評価を行った。更にCCR5結合能のある新規低分子化合物のモデリングを行った。また新規のHIV-1 PI, GRL-02031を開発、本剤における抗HIV-1活性発揮の機序や耐性獲得の機序について詳細な検討を行った。
• ガイドライン等の開発: 該当なし
• その他行政的観点からの成果: 本研究班では日米医学協力計画・合同小委員会への参加もサポートした。そこではエイズ部会のレビューが行われ、今後の計画の検討とともに、アジアの研究者に対し研究費の助成を行うアジア地域奨励研究事業の計画について紹介がなされた。また、米国NIHでの共同研究も援助した。
• その他のインパクト: 該当なし

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 34件
• その他論文(和文): 6件
• その他論文(英文等): 6件
• 学会発表(国内学会): 38件
• 学会発表(国際学会等): 17件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計1件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Yoshino N, Kanekiyo M, Hagiwara Y et al.; Mucosal administration of completely non-replicative vaccinia virus recombinant Dairen I strain elicits effective mucosal and systemic immunity.; Scand J Immunol , 68 (5) , 476-483 (2008)
• 原著論文2: Sugimoto C, Nakayama EE, Shioda T et al.; Impact of glycosylation on antigenicity of simian immunodeficiency virus SIV239: induction of rapid V1/V2-specific non-neutralizing antibody and delayed neutralizing antibody following infection with an attenuated deglycosylated mutant.; J Gen Virol , 89 , 554-566 (2008)
• 原著論文3: Moriya C, Horiba S, Inoue M et al.; Antigen-specific T-cell induction by vaccination with a recombinant Sendai virus vector even in the presence of vector-specific neutralizing antibodies in rhesus macaques.; Biochem Biophys Res Commun , 371 , 850-854 (2008)
• 原著論文4: Kawada M, Tsukamoto T, Yamamoto H et al.; Gag-specific cytotoxic T lymphocyte-based control of primary simian immunodeficiency virus replication in a vaccine trial.; J Virol , 82 , 10199-10206 (2008)
• 原著論文5: Wakabayashi A, Nakagawa Y, Shimizu M et al.; Suppression of Already Established Tumor Growing through Activated Mucosal CTLs Induced by Oral Administration of Tumor Antigen with Cholera Toxin.; J Immunol , 180 , 4000-4010 (2008)
• 原著論文6: Fukazawa Y, Miyake A, Ibuki K et al.; Small intestine CD4+ T cells are profoundly depleted during acute simian-human immunodeficiency virus infection, regardless of viral pathogenicity; J Virol , 82 , 6039-6044 (2008)
• 原著論文7: Komuro I, Sunazuka T, Akagawa KS et al.; Erythromycin derivatives inhibit HIV-1 replication in macrophages through modulation of MAPK activity to induce small isoforms of C/EBPbeta.; Proc Natl Acad Sci USA , 105 (34) , 12509-12514 (2008)
• 原著論文8: Kunisawa J, Gohda M, Kurashima Y et al.; Sphingosine -phosphate-dependent trafficking of peritoneal B cells requires functional NFkappaB-inducing kinase in stromal cells.; Blood , 111 , 4646-4652 (2008)
• 原著論文9: Gohda M, Kunisawa J, Miura F et al.; Sphingosine 1-phosphate regulates the egress of IgA plasmablasts from Peyer’s patches for intestinal IgA responses.; J Immunol , 180 , 5335-5343 (2008)
• 原著論文10: Terahara T, Igarashi O, Yoshida M et al.; Comprehensive gene expression analysis among Peyer’s patch M cells, villous M cells and intestinal epithelial cells by DNA microarray analysis.; J Immunol , 180 , 7840-7846 (2008)
• 原著論文11: Chang SY, Cha HR, Igarashi O et al.; Cutting edge: Langerin+ dendritic cells in the mesenteric lymph node set the stage for skin and gut immune system cross-talk.; J Immunol , 180 , 4361-4365 (2008)
• 原著論文12: Yoshida T, Kawano Y, Sato K et al.; A CD63 mutant inhibits T-cell tropic human immunodeficiency virus type 1 entry by disrupting CXCR4 trafficking to the plasma membrane.; Traffic , 9 (4) , 540-558 (2008)
• 原著論文13: Mizukoshi F, Yamamoto T, Mitsuki YY et al.; Activation of HIV-1 Gag-specific CD8(+) T cells by yeast-derived VLP-pulsed dendritic cells is influenced by the level of mannose on the VLP antigen.; Microbes Infect , 11 (2) , 191-197 (2009)
• 原著論文14: Higuchi T, Shimizu M, Owaki A et al.; A possible mechanism of intravesical BCG therapy for human bladder carcinoma: involvement of innate effector cells for the inhibition of tumor growth.; Cancer Immunol Immunother (2009)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-05
• 更新日: -