神経核内封入体病（Neuronal Intranuclear Inclusion disease:NIID）の疾患概念確立および診断基準作成に関する研究

文献情報

• 文献番号: 202011020A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 神経核内封入体病（Neuronal Intranuclear Inclusion disease:NIID）の疾患概念確立および診断基準作成に関する研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: 19FC1002
• 研究年度: 令和2(2020)年度
• 研究代表者(所属機関): 曽根 淳(独立行政法人国立病院機構鈴鹿病院 第二脳神経内科)

研究分担者(所属機関)

• 久留　聡(国立病院機構鈴鹿病院)
• 吉田　眞理(愛知医科大学　加齢医科学研究所)
• 田中　章景(横浜市立大学大学　大学院医学系研究科)
• 髙嶋　博(鹿児島大学　大学院医歯学総合研究科)
• 水野　敏樹(京都府立医科大学医学研究科)
• 祖父江　元(愛知医科大学)
• 尾方　克久(独立行政法人国立病院機構東埼玉病院)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患政策研究
• 研究開始年度: 令和1(2019)年度
• 研究終了予定年度: 令和2(2020)年度
• 研究費: 1,370,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

神経核内封入体病患者を、頭部MRI DWI、皮膚生検さらに遺伝子検査を組み合わせることで、臨床的、病理学的、および遺伝子解析により確実に診断、蓄積し、臨床像を検討することで、NIIDの診断基準および重症度分類の作成を目指す。

研究方法

NIIDが疑われる患者に対し、皮膚生検を施行、NIIDを病理学的に診断する。さらにDNAを抽出し、NOTCH2NLC遺伝子のGGCリピート延長の有無を検討し、遺伝学的に診断する。双方の結果を踏まえ、臨床症状との関係を検討しNIID
の病態を明らかにするとともに、NIIDの診断基準および重症度分類を作成する。全国の神経内科専門医在籍施設にアンケートを行い、NIID患者の診断、診療の現状を把握する。患者および剖検検体からの組織の採取、あるいは、患者DNAを用いた遺伝子解析については、インフォームド・コンセントを患者本人、および家族より文書にて得ている。本研究は、国立病院機構鈴鹿病院倫理委員会および国立病院機構中央倫理審査委員会の承認を得ている。また、
DNA採取に伴って、遺伝カウンセリングが必要となった場合には、遺伝カウンセリングを行う体制を取っている。

結果と考察

NIIDが疑われる症例に対し、皮膚生検および遺伝子検査を行い、陽性である症例を蓄積し、その臨床像を解析した。さらに、全国の神経内科専門医が在籍する施設にNIIDの臨床の場での現状を調査するアンケートを集計し検討した。803施設に依頼し、351施設より回答を得た。2020年1月の時点で、NIIDと診断されている症例は合計337例であり、NIIDが疑われ、診断のために検査等が必要である症例は、471例であった。さらに、臨床情報が詳細に検討可能な206例のNIID症例について検討した結果、NIIDの診断基準案を作成し、第2回班会議において議論した。班会議後も継続的に検討を重ねながら、現在、日本神経学会の学会承認を受ける手続きを進めている。
今回のアンケートで、NIIDもしくはNIIDと鑑別が必要とされる患者が少なくとも500例弱存在することが明らかとなり、これらの患者に対して、適切な、診断および医療体制の整備が必要であると考えられる。

結論

神経核内封入体病の診断基準および重症度分類を策定し、臨床の場面で運用することが求められている。

公開日・更新日

• 公開日: 2021-07-01
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 202011020B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 神経核内封入体病（Neuronal Intranuclear Inclusion disease:NIID）の疾患概念確立および診断基準作成に関する研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: 19FC1002
• 研究年度: 令和2(2020)年度
• 研究代表者(所属機関): 曽根 淳(独立行政法人国立病院機構鈴鹿病院 第二脳神経内科)

研究分担者(所属機関)

• 久留　聡(国立病院機構鈴鹿病院)
• 吉田　眞理(愛知医科大学　加齢医科学研究所)
• 田中　章景(名古屋大学　大学院医学系研究科)
• 高嶋　博(鹿児島大学　大学院医歯学総合研究科)
• 水野　敏樹(京都府立医科大学医学研究科)
• 祖父江　元(愛知医科大学)
• 尾方　克久(独立行政法人国立病院機構東埼玉病院)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患政策研究
• 研究開始年度: 令和1(2019)年度
• 研究終了予定年度: 令和2(2020)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

神経核内封入体病（Neuronal intranuclear inclusion disease:NIID)患者を、頭部MRI DWI画像、皮膚生検さらにNOTCH2NLC遺伝子検査を組み合わせることによって、臨床的、病理学的、および遺伝子解析により確実に診断、蓄積し、臨床像を検討することで、NIIDの診断基準および重症度分類の作成を目指す。

研究方法

NIIDが疑われる患者に対し、皮膚生検を施行、NIIDを病理学的に診断する。さらにDNAを抽出し、NOTCH2NLC遺伝子のGGCリピート延長の有無を検討し、遺伝学的に診断する。双方の結果を踏まえ、臨床症状との関係を検討し、NIIDの病態を明らかにするとともに、NIIDの診断基準および重症度分類を作成する。全国の神経内科専門医在籍施設にアンケートを行い、NIID患者の診断、診療の現状を把握する。患者および剖検検体からの組織の採取、あるいは、患者DNAを用いた遺伝子解析については、インフォームド・コンセントを患者本人、および家族より文書にて得ている。本研究は、国立病院機構鈴鹿病院倫理委員会および国立病院機構中央倫理審査委員会の承認を得ている。また、DNA採取に伴って、遺伝カウンセリングが必要となった場合には、遺伝カウンセリングを行う体制を取っている。

結果と考察

NIIDが疑われる症例に対し、皮膚生検および遺伝子検査を行い、陽性である症例を蓄積し、その臨床像を解析した。さらに、全国の神経内科専門医が在籍する施設にNIIDの臨床の場での現状を調査するアンケートを集計し検討した。803施設に依頼し、351施設より回答を得た。2020年1月の時点で、NIIDと診断されている症例は合計337例であり、NIIDが疑われ、診断のために検査等が必要である症例は、471例であった。さらに、臨床情報が詳細に検討可能な206例のNIID症例について検討した結果、NIIDの診断基準案を作成し、第2回班会議において議論した。班会議後も継続的に検討を重ねながら、現在、日本神経学会の学会承認を受ける手続きを進めている。
今回のアンケートで、NIIDもしくはNIIDと鑑別が必要とされる患者が少なくとも500例弱存在することが明らかとなり、これらの患者に対して、適切な、診断および医療体制の整備が必要であると考えられる。

結論

神経核内封入体病の診断基準および重症度分類を策定し、臨床の場面で運用することが求められている。

公開日・更新日

• 公開日: 2021-07-01
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 202011020C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: NIID症例を蓄積し臨床像を解析した。さらに、全国の神経内科専門医が在籍する施設に対しアンケート調査を行った。351施設より回答を得た。2020年1月時点で、NIIDと診断例は337例であり、NIIDが疑われ検査等が必要な症例は471例であった。研究成果について、2020年の日本認知症学会学会賞を受賞した。; その後、病理所見および遺伝子検査の双方で診断された150例のNIID症例について解析し、第63回日本神経学会学術大会および第63回日本神経病理学会学術研究会で教育講演として発表した。
• 臨床的観点からの成果: 全国の神経内科専門医が在籍する施設へのアンケート調査の結果、2020年1月の時点で、NIID診断例は337例であり、NIIDが疑われ検査等が必要である症例は471例であった。病理所見および遺伝子検査の双方で診断された合計150例のNIID症例について解析し、結果を日本神経学会学術大会および日本神経病理学会学術研究会等で発表した。さらに書籍、論文等でその内容を発表した結果、現在、年間で約80例ほど、NIIDが疑われる症例について、皮膚生検あるいは遺伝子検解析についての問い合わせを受けている。
• ガイドライン等の開発: NIIDの臨床所見が詳細に検討可能な206例について検討し、NIIDの診断基準案を作成した。その後、日本神経学会の学会承認を受けるため、日本神経学会に診断基準案を提出し、さまざまな指摘を頂いた。それを受け、病理所見および遺伝子検査の双方で診断された合計150例のNIID症例についてさらに臨床像を解析し、個々の症状、検査結果、NIIDの診断基準案の診断カテゴリーについて、感度、特異度を検討した。これらの結果を元に、NIID診断基準の最終案を作成した。現在、日本神経学会の承認を待っている状況である。
• その他行政的観点からの成果: 作成したNIID診断基準が日本神経学会の承認を得られた後に、厚生労働省 指定難病検討委員会に提出し、神経核内封入体病の指定難病追加についてご検討いただく予定としている。
• その他のインパクト: 2020年のアメリカ神経学会では演題が採択された上にGrand Finale での発表の機会を与えられた。2020年の日本神経学会学術大会では２題、2021年の日本神経学会学術大会では1題について招待講演を行った。2021年の日本認知症学会では学会賞受賞記念講演を行った。2022年の日本神経学会学術大会では教育講演を行い、その内容はe-learning の素材として日本神経学会の会員向けサイトで公開された。神経病理学会総会学術研究会においても教育講演を行った。

発表件数

• 原著論文（和文）: 9件
• 原著論文（英文等）: 18件
• その他論文(和文): 11件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 44件
• 学会発表(国際学会等): 3件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 1件 ; ホームページを作成し公開した。

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Manon Boivin, Jianwen Deng, Véronique Pfister et al.; Translation of GGC repeat expansions into a toxic polyglycine protein in NIID defines a novel class of human genetic disorders: The polyG diseases; Neuron , 109 (11) , 1825-1835 (2021); 10.1016/j.neuron.2021.03.038.
• 原著論文2: Fukuda H, Yamaguchi D, Nyquist K et al.; Father-to-offspring transmission of extremely long NOTCH2NLC repeat expansions with contractions: genetic and epigenetic profiling with long-read sequencing; Clinical Epigenetics , 13 (1) , 204- (2021); 10.1186/s13148-021-01192-5
• 原著論文3: Jun Sone, Shinji Ueno, Akio Akagi et al. ; NOTCH2NLC GGC repeat expansion causes retinal pathology with intranuclear inclusions throughout the retina and causes visual impairment; Acta Neuropathologica Communications , 11 (1) , 71- (2023); 10.1186/s40478-023-01564-3
• 原著論文4: Ando M, Higuchi Y, Yuan J et al.; Clinical phenotypic diversity of NOTCH2NLC-related disease in the largest case series of inherited peripheral neuropathy in Japan; J Neurol Neurosurg Psychiatry . , 330769- (2023); 10.1136/jnnp-2022-330769
• 原著論文5: Taku Homma, Utako Nagaoka, Yasuhiro Nakata et al; Neuropathological features of adultonset neuronal intranuclear inclusion disease with fluid-attenuated inversion recovery high-intensity signals in the cerebellar paravermal area from an early stage: A case report; Clinical Neuropathology , 42 (2) , 66-73 (2023); 10.5414/NP301499
• 原著論文6: Keisuke Mizutani, Keita Sakurai, Yuto Uchida et al ; Absence of diffusion-weighted imaging abnormalities in a patient with neuronal intranuclear inclusion disease; Neurological Sciences , 43 (11) , 6551-6554 (2022); 10.1007/s10072-022-06252-z
• 原著論文7: Sone J; Recent topics of neuronal intranuclear inclusion disease ( NIID ); Neurology and Clinical Neuroscience (2022); 10.1111/ncn3.12675
• 原著論文8: Higuchi Y, Ando M,Yoshimura A et al.; Prevalence of Fragile X-Associated Tremor/Ataxia Syndrome in Patients with Cerebellar Ataxia in Japan; Cerebellum , 21 , 851-860 (2022); 10.1007/s12311-021-01323-x

公開日・更新日

• 公開日: 2021-07-01
• 更新日: 2025-05-23

収支報告書

• 文献番号: 202011020Z
• 報告年月日: 2021年12月07日

収入

• (1)補助金交付額: 1,770,000円
• (2)補助金確定額: 1,770,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	890,690円
		人件費・謝金	0円
		旅費	0円
		その他	479,310円
	間接経費		400,000円
合計			1,770,000円

備考

• 備考: -

公開日・更新日

• 公開日: 2021-07-01
• 更新日: 2021-12-14