染色体微細欠失重複症候群の包括的診療体制の構築

文献情報

• 文献番号: 202011010A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 染色体微細欠失重複症候群の包括的診療体制の構築
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H30-難治等（難）-一般-012
• 研究年度: 令和2(2020)年度
• 研究代表者(所属機関): 倉橋 浩樹(藤田医科大学 総合医科学研究所・分子遺伝学)

研究分担者(所属機関)

• 大橋 博文(埼玉県立小児医療センター　遺伝科)
• 黒澤 健司(地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立こども医療センター　遺伝科)
• 山本 俊至(東京女子医科大学大学院医学研究科先端生命医科学専攻遺伝子医学分野（遺伝子医療センターゲノム診療科）)
• 涌井 敬子(信州大学　医学部　遺伝医学・予防医学講座)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患政策研究
• 研究開始年度: 平成30(2018)年度
• 研究終了予定年度: 令和2(2020)年度
• 研究費: 3,998,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

研究代表者を含む本研究班員はこれまで、厚労省難治性疾患克服研究事業の支援も受け、マイクロアレイ染色体検査で診断されるような多発奇形・発達遅滞の患者の診療をおこなう中で、個々の疾患の診断基準や重症度基準、診療ガイドライン作成を行ってきた。一部の代表的な疾患に関してはすでに先行研究班で臨床的実態調査がなされており、小児期の疾患の自然歴に関しては十分な情報が集まった。一方で、患者さんの多くは小児期の医療管理の充実化により疾患の予後が改善し長期生存が可能となっており、成人期治療へのトランジッションが重要となってきたが、これら稀少疾患の成人期の臨床情報は皆無に等しい。直面している患者さんやご家族は移行期や成人期の疾患の臨床情報を必要としており、また、小児期の患者さんのご家族も将来展望としての長期的な情報を欲している。そこで、本研究では代表的な５疾患に関して先行研究を継続する形で疫学的調査を行い、成人期患者の情報収集を行い、その対処法や合併症の予防法を標準化することを第一の目的とする。それと平行して、その他の染色体微細欠失・重複症候群に関しては、マイクロアレイ染色体検査が重要な診断ツールであるが、その保険診療に向けてその準備の一環として、一般の医療従事者に向けたマイクロアレイ染色体検査の診療ガイダンスの策定を行うことを第二の目的とする。

研究方法

代表的な5疾患に関しては、先行研究ですでに作成している患者レジストリーを利用して、患者情報を、とくに長期生存例の直近の情報を入手し、疫学的調査を行う。エマヌエル症候群（指定難病２０４）、5p欠失症候群（１０９）、スミスマゲニス症候群（２０２）、1p36欠失症候群（１９７）、4p欠失症候群（１９８）を担当する。集まった患者情報に基づいて、詳細な臨床情報の分析を行った。とくにエマヌエル症候群に関しては、オンライン・レジストリーシステムを構築する。地域ごとの小規模な患者会を開催する。また、オンライン家族会を開催し、地域ごとの患者会を結合する。それらを利用してとくに成人期の患者情報を集め分析する。その他の染色体微細欠失・重複症候群に関しては、研究代表者を含む各研究分担者が個々の施設でマイクロアレイ染色体検査、必要に応じてFISH解析にて診断を確定させる。マイクロアレイ染色体検査はこれらの疾患の診断に必須であり、保険診療化を目指すため、多くの診断経験を踏まえて、マイクロアレイ染色体検査の診療ガイダンスの策定を行う。

結果と考察

エマヌエル症候群については、患者の居住地と年齢がわかるような「友だちマップ」というオンライン・レジストリーシステムを構築し、研究代表者が運営するエマヌエル症候群の患者と家族の支援ウェブサイトの上で運用を開始した。最終的に16名が患者登録を行った。成人期の患者が３名登録した。次に、若年患者の家族が成人例の何を知りたいのかを事前に調査することとした。藤田医科大学病院・臨床遺伝科に来談した、全国から新規に診断されたエマヌエル症候群の患者が、面談もしくはオンライン遺伝カウンセリングの中で、成人期の患者の家族に何を聞きたいのか、質問リストを作成してもらった。次に、2018年度は福岡と仙台で数組の患者家族が集まる小規模な患者会を開催し、そこで成人期患者の情報や、小児期患者の家族が何を知りたがっているのかの情報を収集した。さらに、登録患者の近隣で同じ疾患の家族がお互いの存在を認識できるようにするための医療機関用の啓発ポスターを作成した。２年目、３年目は、オンライン会議システムを用いてオンライン家族会を開催した。第１回は５組、第２回は北は東北、南は九州に至る18組の患者さんとそのご家族が参加し、移動が困難である患者さん同士をつなぐことができた。t(11;22)転座にちなんで、１１月２２日をエマヌエル症候群の日とし、毎年その日にオンライン患者会を開催することとした。この家族会で、本事業に関してもアナウンスし、賛同が得られ、情報収集が可能となった。最終的には、成人患者に対するアンケート調査において成人期の情報を集めるために、成人例に焦点を当てた質問表が完成した。

結論

本研究では、染色体微細欠失重複症候群の成人期移行を見据えた診療ガイドラインの確立を目的として、国内の多施設共同研究により、代表的な5疾患に関して、とくにエマヌエル症候群についてオンライン患者レジストリー・システム、地域ごとの小規模患者会、それらをつなぐ全国オンライン家族会による国内成人患者の実態調査の準備を行った。COVID-19が収束に向かえば、地域ごとの小規模患者会と全国オンライン家族会のハイブリッドシステムが動きだし、医療サイドの対応と平行して、患者の家族が自ら対応して行ける体制の構築と全国標準化が期待される。

公開日・更新日

• 公開日: 2021-05-27
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 202011010B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 染色体微細欠失重複症候群の包括的診療体制の構築
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H30-難治等（難）-一般-012
• 研究年度: 令和2(2020)年度
• 研究代表者(所属機関): 倉橋 浩樹(藤田医科大学 総合医科学研究所・分子遺伝学)

研究分担者(所属機関)

• 大橋 博文(埼玉県立小児医療センター　遺伝科)
• 黒澤 健司(地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立こども医療センター　遺伝科)
• 山本 俊至(東京女子医科大学大学院医学研究科先端生命医科学専攻遺伝子医学分野（遺伝子医療センターゲノム診療科）)
• 涌井 敬子(信州大学　医学部　遺伝医学・予防医学講座)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患政策研究
• 研究開始年度: 平成30(2018)年度
• 研究終了予定年度: 令和2(2020)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

研究代表者を含む本研究班員はこれまで、厚労省難治性疾患克服研究事業の支援も受け、マイクロアレイ染色体検査で診断されるような多発奇形・発達遅滞の患者の診療をおこなう中で、個々の疾患の診断基準や重症度基準、診療ガイドライン作成を行ってきた。一部の代表的な疾患に関してはすでに先行研究班で臨床的実態調査がなされており、小児期の疾患の自然歴に関しては十分な情報が集まった。一方で、患者さんの多くは小児期の医療管理の充実化により疾患の予後が改善し長期生存が可能となっており、成人期治療へのトランジッションが重要となってきたが、これら稀少疾患の成人期の臨床情報は皆無に等しい。直面している患者さんやご家族は移行期や成人期の疾患の臨床情報を必要としており、また、小児期の患者さんのご家族も将来展望としての長期的な情報を欲している。そこで、本研究では代表的な５疾患に関して先行研究を継続する形で疫学的調査を行い、成人期患者の情報収集を行い、その対処法や合併症の予防法を標準化することを第一の目的とする。それと平行して、その他の染色体微細欠失・重複症候群に関しては、マイクロアレイ染色体検査が重要な診断ツールであるが、その保険診療に向けてその準備の一環として、一般の医療従事者に向けたマイクロアレイ染色体検査の診療ガイダンスの策定を行うことを第二の目的とする。

研究方法

代表的な5疾患に関しては、先行研究ですでに作成している患者レジストリーを利用して、患者情報を、とくに長期生存例の直近の情報を入手し、疫学的調査を行う。エマヌエル症候群（指定難病２０４）、5p欠失症候群（１０９）、スミスマゲニス症候群（２０２）、1p36欠失症候群（１９７）、4p欠失症候群（１９８）を担当する。集まった患者情報に基づいて、詳細な臨床情報の分析を行った。とくにエマヌエル症候群に関しては、オンライン・レジストリーシステムを構築する。地域ごとの小規模な患者会を開催する。また、オンライン家族会を開催し、地域ごとの患者会を結合する。それらを利用してとくに成人期の患者情報を集め分析する。その他の染色体微細欠失・重複症候群に関しては、研究代表者を含む各研究分担者が個々の施設でマイクロアレイ染色体検査、必要に応じてFISH解析にて診断を確定させる。マイクロアレイ染色体検査はこれらの疾患の診断に必須であり、保険診療化を目指すため、多くの診断経験を踏まえて、マイクロアレイ染色体検査の診療ガイダンスの策定を行う。

結果と考察

エマヌエル症候群については、患者の居住地と年齢がわかるような「友だちマップ」というオンライン・レジストリーシステムを構築し、研究代表者が運営するエマヌエル症候群の患者と家族の支援ウェブサイトの上で運用を開始した。最終的に16名が患者登録を行った。成人期の患者が３名登録した。次に、若年患者の家族が成人例の何を知りたいのかを事前に調査することとした。藤田医科大学病院・臨床遺伝科に来談した、全国から新規に診断されたエマヌエル症候群の患者が、面談もしくはオンライン遺伝カウンセリングの中で、成人期の患者の家族に何を聞きたいのか、質問リストを作成してもらった。次に、2018年度は福岡と仙台で数組の患者家族が集まる小規模な患者会を開催し、そこで成人期患者の情報や、小児期患者の家族が何を知りたがっているのかの情報を収集した。さらに、登録患者の近隣で同じ疾患の家族がお互いの存在を認識できるようにするための医療機関用の啓発ポスターを作成した。２年目、３年目は、オンライン会議システムを用いてオンライン家族会を開催した。第１回は５組、第２回は北は東北、南は九州に至る18組の患者さんとそのご家族が参加し、移動が困難である患者さん同士をつなぐことができた。t(11;22)転座にちなんで、１１月２２日をエマヌエル症候群の日とし、毎年その日にオンライン患者会を開催することとした。この家族会で、本事業に関してもアナウンスし、賛同が得られ、情報収集が可能となった。最終的には、成人患者に対するアンケート調査において成人期の情報を集めるために、成人例に焦点を当てた質問表が完成した。

結論

本研究では、染色体微細欠失重複症候群の成人期移行を見据えた診療ガイドラインの確立を目的として、国内の多施設共同研究により、代表的な5疾患に関して、とくにエマヌエル症候群についてオンライン患者レジストリー・システム、地域ごとの小規模患者会、それらをつなぐ全国オンライン家族会による国内成人患者の実態調査の準備を行った。COVID-19が収束に向かえば、地域ごとの小規模患者会と全国オンライン家族会のハイブリッドシステムが動きだし、医療サイドの対応と平行して、患者の家族が自ら対応して行ける体制の構築と全国標準化が期待される。

公開日・更新日

• 公開日: 2021-05-27
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 202011010C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: エマヌエル症候群については、患者の年齢、性別、居住地、そして自然歴の把握のため、「友だちマップ」というレジストリー・システムを作成し、研究代表者が運営するエマヌエル症候群の患者と家族の支援のためのウェブサイトの上で運用を開始した。2024年6月時には18名の登録が確認できた（宮城5、神奈川3、大阪3，群馬、東京、愛知、岡山、山口、高知、熊本が各１名）。
• 臨床的観点からの成果: エマヌエル症候群については、t(11;22)転座にちなんで、11月22日を「エマヌエル症候群の日」と制定し、オンライン会議システムZoomを利用したオンライン家族会「エマヌエル症候群の日」を開催した。初年度は5家族、その後も18家族、10家族、8家族が参加し、中には成人期の患者さんやそのご家族も参加された。家族会での意見を総括して、成人期の患者の自然歴情報の収集のための調査票を作成した。
• ガイドライン等の開発: 微細欠失重複症候群の診断にはマイクロアレイ染色体検査が必須である。「マイクロアレイ染色体検査の診療ガイダンス」の策定を行い、日本小児遺伝学会、日本先天異常学会、日本人類遺伝学会、そして、厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業「先天異常症候群領域の指定難病等のQOLの向上を目指す包括的研究」研究班、「染色体微細欠失重複症候群の包括的診療体制の構築」研究班の名のもとに発出した。
• その他行政的観点からの成果: エマヌエル症候群については、各地域ごとに小規模の患者・家族会を開催し（仙台、福岡）、家族間そして医療従事者との間の情報交換を行った。また、オンライン家族会「エマヌエル症候群の日」を開催し、理学療法士と言語聴覚士の先生がたに、嚥下、歩行などに関する講座をして頂いた。今後は、地域ごとの小規模の患者会同士をオンラインで繋ぐなどのハイブリッド形式が期待される。
• その他のインパクト: エマヌエル症候群については、前述のオンライン家族会「エマヌエル症候群の日」には疾患の名付け親であるフィラデルフィア小児病院のDr.Emanuelや、北米の患者会の前代表者のStephanie St.Pierre夫人は動画で、現代表者のMurney Rinholmさんは現地からオンラインで参加された。本件は、Zoomの活用例としてメディアに取り上げられた。また、日本人類遺伝学会第65回大会に患者会としてポスター出展した。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 18件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 0件
• 学会発表(国際学会等): 0件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Sugimoto T, Inagaki H, Mariya T, et al.; Breakpoints in complex chromosomal rearrangements correspond to transposase-accessible regions of DNA from mature sperm.; Hum Genet , 142 (10) , 1451-1460 (2023); 10.1007/s00439-023-02591-9
• 原著論文2: Mariya T, Shichiri Y, Sugimoto T, et al.; Clinical application of long-read nanopore sequencing in a preimplantation genetic testing pre-clinical workup to identify the junction for complex Xq chromosome rearrangement-related disease.; Prenat Diagn , 43 (3) , 304-313 (2023); 10.1002/pd.6334
• 原著論文3: Mariya T, Sugimoto T, Kato T, et al.; The age-related required number of zygotes estimated from prior clinical studies of preimplantation genetic testing for aneuploidy (PGT-A); Syst Biol Reprod Med , 69 (1) , 50-56 (2023); 10.1080/19396368.2022.2151387
• 原著論文4: Wakita S, Hara M, Kitabatake Y, et al.; Experimental method for haplotype phasing across the entire length of chromosome 21 in trisomy 21 cells using a chromosome elimination technique.; J Hum Genet , 67 (10) , 565-572 (2022); 10.1038/s10038-022-01049-6
• 原著論文5: Kato T, Miyai S, Suzuki H, et al.; Usefulness of combined NGS and QF-PCR analysis for product of conception karyotyping; Reprod Med Biol , 21 (1) , e12449- (2022); 10.1002/rmb2.12449
• 原著論文6: Mariya T, Kato T, Sugimoto T, et al.; Target enrichment long-read sequencing with adaptive sampling can determine the structure of the small supernumerary marker chromosomes.; J Hum Genet , 67 (6) , 363-368 (2022); 10.1038/s10038-021-01004-x
• 原著論文7: Bonora E, Chakrabarty S, Kellaris G et al.; Biallelic variants in LIG3 cause a novel mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy; Brain , 144 (5) , 1451-1466 (2021); 10.1093/brain/awab056
• 原著論文8: Kawamura R, Inagaki H, Yamada M, et al.; A Turner syndrome case associated with dic(Y;22); Mol Cytogenet , 14 (1) , 34- (2021); 10.1186/s13039-021-00556-z
• 原著論文9: Yokoi K, Nakajima Y, Yasui T, et al.; Novel ARG1 variants identified in a patient with arginase 1 deficiency; Hum Genome Var , 8 (1) , 8- (2021); 10.1038/s41439-021-00139-9
• 原著論文10: Tsutsumi M, Miura H, Inagaki H, et al.; An aggressive systemic mastocytosis preceded by ovarian dysgerminoma; BMC Cancer , 20 (1) , 162- (2020); 10.1186/s12885-020-07653-z
• 原著論文11: Ohwaki A, Nishizawa H, Kato A, et al.; Placental genetic variants in the upstream region of the FLT1 gene in pre-eclampsia; J Reprod Infertil , 21 (4) , 240-246 (2020); 10.18502/jri.v21i4.4325
• 原著論文12: Kawai M, Kato T, Tsutsumi M, et al.; Molecular analysis of low-level mosaicism of the IKBKG mutation using the X chromosome inactivation pattern in incontinentia pigmenti; Mol Genet Genomic Med , e1531- (2020); 10.1002/mgg3.1531
• 原著論文13: Miura H, Kawamura Y, Ohye T, et al.; Inherited chromosomally integrated human herpesvirus 6 is a risk factor for spontaneous abortion; J Infect Dis , jiaa606- (2020); 10.1093/infdis/jiaa606
• 原著論文14: Yokoi K, Nakajima Y, Matsuoka H, et al.; Impact of DPYD, DPYS, and UPB1 gene variations on severe drug-related toxicity in patients with cancer; Cancer Sci , 111 (9) , 3359-3366 (2020); 10.1111/cas.14553
• 原著論文15: Yasuda T, Sanada M, Nishijima D, et al. ; Clinical utility of target capture-based panel sequencing in hematological malignancies: A multicenter feasibility study; Cancer Sci , 111 (9) , 3367-3378 (2020); 10.1111/cas.14552
• 原著論文16: Kato T, Inagaki H, Miyai S, et al.; The involvement of U-type dicentric chromosomes in the formation of terminal deletions with or without adjacent inverted duplications; Hum Genet , 139 (11) , 1417-1427 (2020); 10.1007/s00439-020-02186-8
• 原著論文17: Ikeda M, Taniguchi-Ikeda M, Kato T, et al.; Unexpected mutations by CRISPR/Cas9 CTG repeat excision in myotonic dystrophy and use of CRISPR interference as an alternative approach; Mol Ther Methods Clin Dev , 18 , 131-144 (2020); 10.1016/j.omtm.2020.05.024
• 原著論文18: Kawamura R, Kato T, Miyai S, et al.; A case of a parthenogenetic 46,XX/46,XY chimera presenting ambiguous genitalia; J Hum Genet , 65 (8) , 705-709 (2020); 10.1038/s10038-020-0748-4
• 原著論文19: Kato T, Kawai M, Miyai S, et al.; Analysis of the origin of double mosaic aneuploidy in two cases; Cytogenet Genome Res , 160 (3) , 118-123 (2020); 10.1159/000507177
• 原著論文20: Miura H, Ohye T, Kozawa K, et al.; Coinfection with human herpesvirus (HHV)-6B in immunocompetent, healthy individuals with chromosomally integrated HHV-6A; J Pediatric Infect Dis Soc , 10 (2) , 175-178 (2020); 10.1093/jpids/piaa009

公開日・更新日

• 公開日: 2021-06-07
• 更新日: 2025-05-26

収支報告書

• 文献番号: 202011010Z
• 報告年月日: 2021年12月06日

収入

• (1)補助金交付額: 5,197,000円
• (2)補助金確定額: 5,197,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	3,030,603円
		人件費・謝金	0円
		旅費	0円
		その他	967,397円
	間接経費		1,199,000円
合計			5,197,000円

備考

• 備考: -

公開日・更新日

• 公開日: 2021-12-07
• 更新日: -