成人発症白質脳症の実際と有効な医療施策に関する研究班

文献情報

• 文献番号: 202011005A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 成人発症白質脳症の実際と有効な医療施策に関する研究班
• 課題番号: H30-難治等（難）-一般-006
• 研究年度: 令和2(2020)年度
• 研究代表者(所属機関): 小野寺 理(国立大学法人新潟大学 脳研究所脳神経内科学分野)

研究分担者(所属機関)

• 水野　敏樹(京都府立医科大学医学研究科)
• 池内　健(国立大学法人新潟大学　脳研究所)
• 冨本　秀和(三重大学大学院医学系研究科神経病態内科学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患政策研究
• 研究開始年度: 平成30(2018)年度
• 研究終了予定年度: 令和2(2020)年度
• 研究費: 10,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

最近の研究では、ある特定のHTRA1変異において常染色体優性遺伝形式でも発症することが明らかとなった。そこで、白質脳症におけるCARASILとヘテロ接合性HTRA1変異による脳小血管病、更にCARASIL様の白質脳症を呈する他疾患の頻度を明らかにする。NOTCH3以外の遺伝性脳小血管病の原因遺伝子を同定することを目的とした。マイクロMRIを用いて臨床で観察される脳小血管病の画像異常がどのような病理学的変化に対応するかを明らかにし、CADASIL側頭極病変との病理学的差異を明らかにする。CADASIL患者における側頭極白質病変の画像・病理学的特徴を解明し、CADASIL画像診断マーカーとしての精度向上を目指すことを目的とした。更に、HDLSおよび近縁疾患の分子疫学を明らかにし，ミクログリアにおけるCSF1Rキナーゼ活性が疾患の発症や重症度に影響を及ぼす機序を明らかにすることを目的とした

研究方法

CARASILについては2019年12月までに全国から送られてきた重度白質病変を呈する212症例の中で、NOTCH3の遺伝子変異が陰性である167例の症例に対して、HTRA1の遺伝子解析を実施した。加えて、NOTCH3もHTRA1の双方の遺伝子変異が認められなかった症例の中で、若年発症例または第2親等以内の類症が明らかな91症例に対して、エキソーム解析を行なった。結果、CARASIL 2例、ヘテロ接合生HTRA1変異症例12例に加え、12名の他の遺伝子変異症例を同定した。CADASILについては、2009年から2017年にCADASILの疑いでサンガー法による遺伝子検査を行い、NOTCH3に変異を認めなかった266症例のうち19症例を“CADASIL 類縁疾患”として選出し、エキソームシーケンスを行った。同定したバリアントからアミノ酸同義置換など病原性の低いバリアントを除外し、単一遺伝性脳小血管病の原因として確立している8遺伝子（NOTCH3、HTRA1、COL4A1、COL4A2、CTSA、TREX1、GLA、POLG）1)のバリアントを検討した。マイクロMRIを応用した研究については、生前の臨床機3T MRIで脳小血管病と診断された４名の患者剖検脳を対象とした。生前に異常を指摘された脳ブロックを7T マイクロMRIで撮像し、得られたFLAIR画像から対応する病変部位を同定した。HDLSについては、特定医療費受給証所持者数を調べた。また良性型CSF1R，劣性型CSF1R，優性型CSF1Rのキナーゼアッセイを行った。

結果と考察

CARASILについては、今回の研究により新たな優性遺伝型CARASILの原因となるHTRA1変異について分子生物学的に機能喪失を明らかとした。CADASIL 類縁疾患と定義した19症例の中で、6症例において5遺伝子に7個のバリアントを認め、AHTRA1、POLG、GLAのミスセンス変異を同定した。マイクロMRIの研究を通じて、非特異的な加齢性白質病変の病理機転は血管炎症、BBB障害が主体であり、CADASILに見られる間質液の排出障害と相違する可能性があることを見出した。HDLSは特定医療費受給証所持者数に基づき患者数の推定を行った。CSF1R関連白質脳症の発症や重症度が，CSF1Rキナーゼ活性と関連する事を示した。

結論

非CARASIL非CADASIL症例に含まれる遺伝性白質脳症症例の殆どは55歳以下で神経症状を発症することが明らかとなった。これらの知見を基に、非CARASIL非CADASIL症例における原因遺伝子検索のプロトコルを立案する予定である。CADASIL類似疾患でも、CADASILと同様に脳梗塞発作を繰り返すことが多いことから、これら類似疾患を含めた疫学調査、診療ガイドラインの作成が必要である。また、剖検脳に対し、マイクロMRIを用いた検討を行うことで脳小血管病の原因診断がより確実になる。今後この手法を用いCADASIL剖検脳での検討を行とともに、既存のCADASIL患者レジストリーに蓄積された臨床機MRI画像情報と比較することでCADASILによる側頭極病変の特徴を明らかにする。HDLSについてはCSF1Rキナーゼ活性が疾患の発症や重要度を期待していたことから，キナーゼ活性の調節薬剤がHDLSを含めたCSF1R関連白質脳症の治療につながる可能性が示された。

公開日・更新日

• 公開日: 2021-07-01
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 202011005B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 成人発症白質脳症の実際と有効な医療施策に関する研究班
• 課題番号: H30-難治等（難）-一般-006
• 研究年度: 令和2(2020)年度
• 研究代表者(所属機関): 小野寺 理(国立大学法人新潟大学 脳研究所脳神経内科学分野)

研究分担者(所属機関)

• 小野寺　理(国立大学法人新潟大学　脳研究所脳神経内科学分野)
• 水野　敏樹(京都府立医科大学医学研究科)
• 池内　健(国立大学法人新潟大学　脳研究所)
• 冨本　秀和(三重大学大学院医学系研究科神経病態内科学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患政策研究
• 研究開始年度: 平成30(2018)年度
• 研究終了予定年度: 令和2(2020)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

成人発症の白質脳症には、禿頭と変形性脊椎症を伴う常染色体劣性白質脳症（CARASIL）、皮質下梗塞と白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症（CADASIL）、神経軸索スフェロイド形成を伴う遺伝性びまん性白質脳症（HDLS）、那須・ハコラ病等が含まれる。本疾患群は、一般に進行性の運動機能障害と認知症を来たし、その療養も長期に亘るために、本人及び家族の負担も大きい。加えて、その病態についても明らかになっていない。その為に、これらの疾患群の現状の把握と共に、そのニーズ、情報提供の必要性がある。成人発症の白質脳症は、近年、遺伝子の単離が進み、疾患の同定が可能となってきた。しかし、臨床症状も多彩で有り、遺伝子診断無しでは生前診断が困難なことも多い。これらの患者群の本邦での疫学、頻度、原因を明らかにし、加えて、遺伝子未同定の遺伝性成人白質脳症の特徴を抽出する必要がある。これらを目的とした。

研究方法

CARASILについては優性遺伝型CARASIL（ヘテロ接合性HTRA1関連脳小血管病）の頻度を明らかにし、同定されたHTRA1変異の機能解析を行うことを目標とした。加えて、非CADASIL/非CARASIL症例に対してエキソーム解析を実施した。CADASILについては、遺伝子検査で変異陽性となった発端者の背景因子、神経学的症状、発症年齢、MRI所見を収集した。各遺伝子型・変異部位による背景および臨床的特徴の違いを解析した。更に、非CADASIL症例のなかでCADASIL類縁疾患を抽出した。これらの症例に対してエキソーム解析を実施し、NOTCH3以外の原因遺伝子について検討した。また白質病変の患者剖検脳をマイクロMRIで調べ、微小血管病変を病理学的に検証した。加えて、CADASIL家族会の結成の支援や全国疫学調査、REDCapによる患者レジストリーを構築した。HDLSについては，CSF1Rの解析を実施した。更にCSF1R陰性の成人発症白質脳症症例に対してエキソーム解析を実施した。

結果と考察

CARASILは、CARASIL 2例、ヘテロ接合性HTRA1変異症例12例を認めた。ヘテロ接合性HTRA1変異蛋白はプロテアーゼ活性が有意に低下していた。またエクソーム解析の結果、仮性弾性黄色腫症2例、ヘテロ接合性ABCC6変異症例4例、COL4A1の3’非翻訳領域変異による脳小血管病を１例、COL4A2の新規変異症例1例、伴性劣性副腎白質ジストロフィーを１例、白質消失病を3例を見出した。CADASILは、NOTCH3遺伝子の病的変異の有無を検索し、195症例に異常を認めた。残り345例の内217例に家族歴を認めた。また皮質下白質病変を認める患者剖検脳を用いて、皮質白質病変の部位と灌流する微小血管との３次元的関係についてマイクロMRIを用いた検討で、微小血管変化、血管周囲腔の拡大と白質病変の関連を明らかにした。一方、CADASIL患者の全国組織を構築支援し、患者会を基盤として全国アンケート調査を実施した。国立循環器病研究センターのREDCapに登録したCADASIL患者データ登録を継続しており、並行して登録データの解析を行った。国内外のCSF1R遺伝子変異陽性のHDLS例の系統的レビューを行い，HDLSの中核となる臨床病型を明らかにした。また，臨床的多様性を検討し，成人発症大脳白質脳症における本症の臨床診断アプローチを検討した。HDLSの遺伝子解析の方法論として，CSF1Rの全コーディング領域をカバーする遺伝子診断法を構築した。那須・ハコラ病に関しては新規患者を同定できなかった。

結論

CARASILの確定例を2例、優性遺伝性CARASILの確定例を12例見いだした。また、非CARASILかつ非CADASILである症例のうち若年発症または第2親等以内の類症が明らかな、遺伝性疾患が強く疑われる91症例について、エクソーム解析を実施した。エクソーム解析の結果より同定された遺伝性成人発症白質脳症の12症例のなかで10症例は55歳以下で神経症状を発症していることが確認された。この結果より若年で発症した成人発症白質脳症にはCADASIL/優性遺伝型CARASIL以外の可能性を考慮して診療を行う必要があることを提唱した。CADASILについては、日本人CADASIL患者における最も大規模な遺伝型-表現型研究で、3つの主要な変異の臨床的な特徴を明らかにした。マイクロMRIの研究を通じて、CADASILの白質病変の成因に皮質微小血管の病態が関与することを明らかにした。HDLSについては、中核となる臨床病型とその多様性を明らかにした。また，変異CSF1Rキナーゼ活性と臨床表現系の関連についても明らかとした。

公開日・更新日

• 公開日: 2021-07-01
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 202011005C

収支報告書

• 文献番号: 202011005Z
• 報告年月日: 2021年12月13日

収入

• (1)補助金交付額: 13,000,000円
• (2)補助金確定額: 13,000,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	5,189,224円
		人件費・謝金	2,897,514円
		旅費	34,300円
		その他	1,972,984円
	間接経費		3,000,000円
	合計		13,094,022円

備考

備考

自己資金94022円を充当し、課題の遂行に努めた

公開日・更新日

• 公開日: 2021-05-27
• 更新日: 2021-12-24