前向きコホート研究による先天異常モニタリング、特に尿道下裂、停留精巣のリスク要因と内分泌かく乱物質に対する感受性の解明

文献情報

• 文献番号: 200736012A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 前向きコホート研究による先天異常モニタリング、特に尿道下裂、停留精巣のリスク要因と内分泌かく乱物質に対する感受性の解明
• 課題番号: H17-化学-一般-013
• 研究年度: 平成19(2007)年度
• 研究代表者(所属機関): 水上 尚典(北海道大学大学院医学研究科生殖・発達医学講座産科・生殖医学分野)

研究分担者(所属機関)

• 遠藤　俊明(札幌医科大学産婦人科学)
• 千石　一雄(旭川医科大学産婦人科学)
• 櫻木　範明(北海道大学大学院医学研究科生殖内分泌腫瘍学)
• 野々村克也(北海道大学大学院医学研究科腎泌尿器外科学)
• 藤田　正一(北海道大学大学院獣医学研究科毒性学)
• 中澤　裕之(星薬科大学大学院薬品分析化学)
• 梶原　淳睦(福岡県保健環境研究所食品分析化学)
• 岸　玲子(北海道大学大学院医学研究科公衆衛生学分野)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究 化学物質リスク研究
• 研究開始年度: 平成17(2005)年度
• 研究終了予定年度: 平成19(2007)年度
• 研究費: 63,400,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

尿道下裂、停留精巣等の先天異常の疫学研究をpopulation-basedで行ない、わが国における発生率の増加の有無、リスク要因を検討する。

研究方法

北海道内約40産科施設の協力を得て、妊婦を対象に地域ベースの前向きコーホートを設定し、先天異常の出現頻度を調べる。妊婦母体血のダイオキシン類と有機フッ素化合物の新生児体格への影響を評価し、また能動・受動喫煙別ダイオキシン類異性体の測定を行なう。NICUにおける経管栄養によるフタル酸エステル曝露を検討する。

結果と考察

（１）平成20年1月までの参加妊婦12686人、出生児10913名、うち先天異常総数281、頻度2.12％であった。うち先天性心疾患４1人、ダウン症候群14人、口唇口蓋裂11人、停留精巣10人、尿道下裂６人であった。（２）195名の妊婦母体血ダイオキシン濃度は、出産により約20％減少すると推察され、年齢上昇に伴い有意に上昇した。PCDFsよる出生体重への有意な負の影響、PCDDs/PCDFsによるSGAへの負の影響がみられた。（３）全ての母体血、臍帯血、母乳からPFOSが検出され、母体血から胎盤を介して臍帯血に移行することが示唆された。PFOSと出生時体重で有意な負の相関が得られた。（４）妊婦の喫煙者では非喫煙者と比較し血中Total non-ortho PCBs、Total non-ortho PCBs TEQ、Total coplarnar-ortho PCBs TEQが、高受動喫煙群では低受動喫煙群と比較しTotal non-ortho PCBs、Total PCDFs TEQ、Total PCDD/DFs TEQ、Total TEQが有意に低かった。妊婦の喫煙習慣だけでなく周囲の環境も考慮する必要があることが示唆された。（５）経鼻経口栄養チューブを必要とした新生児はフタル酸モノ２エチルヘキシル濃度が有意に高く、塩化ビニル製チューブからフタル酸エステルに曝露されたと考えられた。

結論

母体血ダイオキシン濃度は出産により低下し、妊婦年齢に伴い上昇すること、能動的喫煙だけでなく受動喫煙曝露によっても影響を受けることが明らかとなった。ダイオキシンやPFOSによる出生体重への負の影響が認められ、これらの次世代影響が懸念された。フタル酸エステル曝露の軽減には、塩化ビニルフリーのチューブ（ポリエチレンなど）を導入すべきであると考えられた。

公開日・更新日

• 公開日: 2008-04-12
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200736012B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 前向きコホート研究による先天異常モニタリング、特に尿道下裂、停留精巣のリスク要因と内分泌かく乱物質に対する感受性の解明
• 課題番号: H17-化学-一般-013
• 研究年度: 平成19(2007)年度
• 研究代表者(所属機関): 水上 尚典(北海道大学大学院医学研究科生殖・発達医学講座産科・生殖医学分野)

研究分担者(所属機関)

• 遠藤　俊明(札幌医科大学、産婦人科学)
• 千石　一雄(旭川医科大学、産婦人科学講座)
• 櫻木　範明(北海道大学大学院医学研究科、生殖内分泌腫瘍学分野)
• 野々村克也(北海道大学大学院医学研究科、腎泌尿器外科学分野)
• 藤田　正一(北海道大学大学院獣医学研究科、毒性学分野)
• 中澤　裕之(星薬科大学大学院、薬品分析化学講座)
• 梶原　淳睦(福岡県保健環境研究所、食品分析化学)
• 岸　玲子(北海道大学大学院医学研究科、公衆衛生学分野)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究 化学物質リスク研究
• 研究開始年度: 平成17(2005)年度
• 研究終了予定年度: 平成19(2007)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

尿道下裂、停留精巣等の先天異常の疫学研究をpopulation-basedで行ない、わが国における発生率の増加の有無、リスク要因を検討する。

研究方法

北海道内約40産科施設の協力を得て、妊婦を対象に地域ベースの前向きコーホートを設定し、先天異常の出現頻度を調べる。妊婦の血清葉酸値のほか、母体血ダイオキシン類や有機フッ素化合物など内分泌攪乱物質の曝露評価を行なう。また、尿道下裂の児の遺伝子多型との関係、経管栄養による新生児のフタル酸エステル曝露を調べる。

結果と考察

（１）平成20年1月までの参加妊婦12686人、出生児10913名のうち先天異常総数281名、発生率2.12％。（２）妊婦の血清葉酸値の四分位最低値群（2.5-5.7 ng/ml）は有意に出生体重の低下と関連した。葉酸サプリメント服用群の葉酸値は非服用群に比べ有意に高く、サプリメント服用で低出生体重を予防できることが示唆された。（３）母体血中ダイオキシン濃度18.1 pg TEQ/g lipid、総PCB濃度438.1 pg/g、母乳中ダイオキシン濃度13.7 pg TEQ/g lipid、総PCB濃度4,084.9 pg/gであった。経産婦は初産婦よりダイオキシン濃度が20％低いと推察され、年齢上昇で有意に上昇した。PCDFsによる出生体重への有意な負の影響、PCDDs/PCDFsによるSGAへの負の影響が示された。（４）母体血、臍帯血、母乳からPFOSが検出され、児は胎児期からPFOSに曝露していると考えられた。PFOSと出生体重間で有意な負の相関を認めた。（５）エストロゲン受容体ESR1 PvuIIとXbaIのC-A haplotype、genotype (AG +GG)の割合が尿道下裂群で有意に高かった。（６）経鼻経口栄養チューブを必要とした新生児はフタル酸モノ２エチルヘキシル濃度が有意に高く、塩化ビニル製チューブからフタル酸エステルに曝露されたと考えられた。

結論

妊婦の血清葉酸値は葉酸サプリメント摂取で上昇し、低出生体重を予防できると示唆された。ダイオキシン・PFOS濃度と出生体重との間に負の関連がみられ、これらの次世代影響が懸念された。尿道下裂の発症にエストロゲン受容体遺伝子多型の感受性が関与していると考えられた。フタル酸エステル曝露の軽減には、塩化ビニルフリーのチューブ（ポリエチレンなど）を導入すべきと考えられた。

公開日・更新日

• 公開日: 2008-04-12
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200736012C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 本研究で得られた先天異常発生率データは、日本で唯一の大規模な地域ベースの前向きコーホートによるもので、非常に貴重な情報である。本研究には北海道全域の大規模病院や専門病院から開業産科医院までさまざまな規模の施設が参加しており、地域の一般的傾向をよく反映していると考えられる。また、妊婦の母体血、母乳中のダイオキシン類・PCB類の異性体濃度を正確に、かつ300から400という多くの検体数を測定したわが国唯一の研究でもあり、POPsの次世代影響を探る上で学術的意義は極めて高い。
• 臨床的観点からの成果: NICUに入院し出生時から生後1ヶ月まで継続的に経鼻あるいは経口から栄養チューブを必要とした62名の新生児のフタル酸エステル曝露を本研究で調査したところ、塩化ビニル製チューブの使用により代謝物のフタル酸モノ２エチルヘキシル濃度が有意に高かった。この結果から、負の健康影響が懸念されているフタル酸エステルの曝露を軽減するためには、塩化ビニルフリーのチューブ（ポリエチレンなど）を導入すべきであると考えられた。
• ガイドライン等の開発: 環境汚染が相対的に低いと考えられている北海道において、低濃度レベルのダイオキシン類・PCB類および有機フッ素化合物曝露による妊婦の母体血、臍帯血および母乳中のダイオキシン類・PCB類異性体濃度を正確に測定したことで、わが国の妊婦と新生児の出産前におけるPOPs曝露の実態が初めて解明された。これら貴重なデータは国等の化学物質の規制に関するガイドラインや基準値作成の科学的根拠を提供できる。
• その他行政的観点からの成果: 諸外国では葉酸服用で二分脊椎など先天異常リスクを低減させる報告があるが、厚生労働省はわが国の報告がないことから海外の知見を頼りに妊娠可能な女性に対して葉酸摂取を奨励してきた。本研究では、葉酸補助剤により血清葉酸値を改善できる上、血清葉酸値の低値が出生体重と負の相関を示したことから、日本人妊婦の疫学データを根拠に今後は葉酸値改善策を提唱することが可能となった。また、成人期糖尿病等が低出生体重に由来するという最近の報告を鑑みれば、低出生体重予防により将来の生活習慣病予防にも資することになる。
• その他のインパクト: 世界的に子どもの成長発達に関する環境保健の重要性は富みに増してきており、わが国の保健・環境領域でも研究や対策の必要性が求められてきている。本研究による前向きバースコーホートはわが国最大規模のものであり、本研究の経験は今後のわが国が進めようとしている子どもの環境保健の参考事例として活用できる。例えば、環境省は本研究のやり方をモデルのひとつとして全国規模でコーホート立ち上げを予定している。

発表件数

• 原著論文（和文）: 7件
• 原著論文（英文等）: 67件
• その他論文(和文): 13件
• その他論文(英文等): 1件
• 学会発表(国内学会): 81件
• 学会発表(国際学会等): 28件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Kishi R, Sata F, Yoshioka E, etal.; Exploiting Gene- Environment Interaction to Detect Adverse Health Effects of Environmental Chemicals on the Next Generation; Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology , 102 (2) , 191-203 (2008)
• 原著論文2: Sasaki N, Sakai N, Ikenaka Y, etal. ; Antibiotic Furazolidone Induces CYP1A But Not CYP2E1 Subfamily in Rat Liver.; The Journal of Veterinary Medical Science , 70 (3) , 223-226 (2008)
• 原著論文3: Ban S, Kondo T, Ishizuka M, etal.; Using Microarray Analysis to Evaluate Genetic Polymorphisms Involved in the Metabolism of Environmental Chemicals.; Fukuoka Acta Medica , 89 , 208-214 (2007)
• 原著論文4: Ishizuka M, Okajima F, Tanikawa T, etal. ; Elevated warfarin metabolism in warfarin-resistant roof rats (Rattus rattus) in Tokyo.; Drug Metab Dispos , 35 , 62-66 (2007)
• 原著論文5: Todaka T, Hirakawa H, Kajiwara J, etal. ; Concentration of poly- chlorinated dibenzo-p- dioxins, polychlorinated dibenzofurans and dioxin- like polychlorinated biphenyls in blood collected from 195 pregnant women in Sapporo City, Japan. ; Chemosphere , 69 , 1228-1237 (2007)
• 原著論文6: Todaka T, Hirakawa H, Kajiwara J, etal. ; Concentrations of poly- chlorinated dibenzo-p- dioxins, polychlorinated dibenzofurans and dioxin- like polychlorinated biphenyls in blood collected from 195 pregnant women in Sapporo City, Japan. ; Organohalogen Componds , 69 , 789-792 (2007)
• 原著論文7: Inoue S, Hori T, Todaka T, etal.; Congener specific determination of PCBs in human breast milk collected from Hokkaido, Japan.; Organohalogen Componds , 69 , 1997-2000 (2007)
• 原著論文8: Ban S, Kondo T, Sasaki S, etal.; Correlations among serum PCB/dioxin levels, smoking status, and gene polymorphisms in mothers from Hokkaido, Japan.; Organohalogen Componds , 69 , 2039-2041 (2007)
• 原著論文9: Washino N, Saijo Y, Konishi K. etal.; The effect of prenatal exposure to dioxins on cord serum Ige.; Organohalogen Componds , 69 , 2106-2108 (2007)
• 原著論文10: Konishi K, Sasaki S, Kato S, etal.; Effects of prenatal exposure to dioxins and methyl mercury on birth weight.; Organohalogen Componds , 69 , 2109-2112 (2007)
• 原著論文11: Nakajima S, Saijo Y, Kato S, etal.; Effects of prenatal exposure to polychlorinated biphenyls and dioxins on mental and motor development in Japanese children at 6 months of age.; Environmantal health perspectives , 114 (5) , 773-778 (2006)
• 原著論文12: Kajiwara J, Todaka T, Hirakawa H, etal.; Dioxin and related chemicals concentration in human milk.; Organohalogen Componds , 68 , 1608-1610 (2006)
• 原著論文13: Sata F, Yamada H, Suzuki K, etal.; Maternal functional catechol-O- methyltransferase polymorphism and fetal growth restriction. Pharmacogenetics.; Pharmacogenetics and genomics , 16 , 775-781 (2006)
• 原著論文14: Kurahashi N, Sata F, Kasai S, etal.; Maternal genetic polymorphisms in CYP1A1, GSTM1 and GSTT1 and the risk of hypospadias.; Molecular human reproduction , 11 , 93-98 (2005)
• 原著論文15: Kurahashi N, Kasai S, Shibata T, etal.; Parental and neonatal risk factors for cryptorchidism.; Med Sci Monit , 11 , 274-283 (2005)
• 原著論文16: Sata F, Yamada H, Suzuki K, etal.; Caffeine intake, CYP1A2 polymorphism and the risk of recurrent pregnancy loss.; Molecular human reproduction , 11 , 357-360 (2005)
• 原著論文17: Sakai N, Saito K, Kim HS, etal.; Importance of CYP2D3 in polymorphism of diazepam p-hydroxylation in rats.; Drug Metab Dispos , 33 (11) , 1657-1660 (2005)
• 原著論文18: Ishizuka M, Takasuga T, Senthilkumar K, etal.; Accumulation of persistent organochlorine pollutants and polybrominated diphenyl ether in wild rats, and toxicogenomic analyses of their effects.; Organohalogen compound , 67 , 2435-2436 (2005)
• 原著論文19: Inoue K, Okada F, Ito R, etal.; Determination of perfluorooctane sulfonate, perfluorooctanoate and perfluorooctane sulfonylamide in human plasma by column-switching liquid chromatography - electrospray mass spectrometry coupled with solid phase extraction.; J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci , 810 , 49-56 (2004)
• 原著論文20: Inoue K, Okada F, Ito R, etal.; Perfluorooctane Sulfonate （PFOS） and Related Perfluorinated Compounds in Human Maternal and Cord Blood Samples: Assessment of PFOS Exposure in Susceptible Population during Pregnancy.; Environmental health perspectives , 112 , 1204-1207 (2004)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-01
• 更新日: -