混合性結合組織病の病態解明と治療法の確立に関する研究

文献情報

• 文献番号: 200731031A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 混合性結合組織病の病態解明と治療法の確立に関する研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H17-難治-一般-031
• 研究年度: 平成19(2007)年度
• 研究代表者(所属機関): 三森 経世(京都大学大学院医学研究科内科学講座臨床免疫学)

研究分担者(所属機関)

• 藤井　隆夫(京都大学大学院医学研究科内科学講座臨床免疫学)
• 澤井　高志(岩手医科大学病理学第一講座)
• 高崎　芳成(順天堂大学医学部膠原病内科)
• 川畑　仁人(東京大学医学部附属病院)
• 田中　廣壽(東京大学医科学研究所)
• 原　まさ子(東京女子医科大学膠原病リウマチセンター)
• 岡田　純(北里大学健康管理センター)
• 吉田　俊治(藤田保健衛生大学リウマチ感染症内科)
• 諏訪　昭(東海大学医学部リウマチ内科)
• 三森　明夫(国立国際医療センター)
• 京谷　晋吾(国立国際医療センター心臓血管内科)
• 桑名　正隆(慶應義塾大学医学部内科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成17(2005)年度
• 研究終了予定年度: 平成19(2007)年度
• 研究費: 25,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

混合性結合組織病（MCTD）はわが国に多い疾患であり，独自の病像と自然歴を有し，肺高血圧症（PH）を主な死因とする．しかし，MCTDの病態形成機序はなお不明であり，予後不良のPHの治療法についてもなお多くの問題がある．MCTDの病態解明と治療法確立のため，抗U1RNP抗体や他の液性因子の病因的意義，MCTDに合併するPHの病態解明と治療，エビデンスに基づくMCTD治療ガイドラインの策定，を重点研究課題とし未解決であった課題の解決を目指した．

研究方法

多施設共同研究による抗U1RNP抗体陽性膠原病患者の肺動脈性PHに対するステロイド療法の検討，培養肺血管内皮細胞を用いた新たな抗血管内皮細胞抗体の検出と病原性の追及，ヌードマウスへのT細胞移入による抗U1RNP抗体産機序の解析，血管運動性に関与する液性因子や転写因子によるMCTD-PHの病態形成機序の追及，MCTD-PHの自然歴の疫学調査，MCTD病態へのステロイド療法の有用性の検討，MCTD-PHに対する血管拡張療法の適応と有用性の検討，を行なった．

結果と考察

1)抗U1RNP抗体陽性PH患者に対するステロイドの有用性を検証する前向き試験を開始，5症例をエントリーし解析中である．2)MRL-lprマウスから抗U1RNP抗体産生ハイブリドーマ産生に成功した．3)肺動脈血管内皮細胞に特異的に反応する自己抗体の対応抗原候補として20種類の分子を同定した．4)T細胞をヌードウスに移入して抗U1RNP抗体産生を惹起する新たなモデルを開発した．5)PHに関わる因子として，血管平滑筋増殖を抑制するHEXIM1，血管拡張因子NOの合成酵素NOS2遺伝子多型，低酸素曝露によるBMPR-IA/IIの発現低下，血管平滑筋増殖を誘導するAngiopoietin-1/PDGF，Na利尿ペプチドが解析され，PHの新たな診断治療への方向性が示唆された．6)重症の膠原病性PHにおけるエポプロステノール持続静注療法も肺線維症合併例では予後が悪いことが明らかにされた．7) エビデンスを重視したMCTDの診療ガイドラインを作成した．

結論

MCTDの病態解明と治療法確立のため，自己抗体などの液性因子の病因的意義，MCTD-PHの病態の解明と治療法の確立を重点研究課題とし，新たな成果を得た．これらの成果は，エビデンスを重視したMCTDの診療ガイドラインの作成に生かされたものと考える．

公開日・更新日

• 公開日: 2008-04-11
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200731031B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 混合性結合組織病の病態解明と治療法の確立に関する研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H17-難治-一般-031
• 研究年度: 平成19(2007)年度
• 研究代表者(所属機関): 三森 経世(京都大学大学院医学研究科内科学講座臨床免疫学)

研究分担者(所属機関)

• 藤井　隆夫(京都大学大学院医学研究科内科学講座臨床免疫学 )
• 澤井　高志(岩手医科大学病理学第一講座)
• 高崎　芳成(順天堂大学医学部膠原病内科)
• 川畑　仁人(東京大学医学部附属病院)
• 田中　廣壽(東京大学医科学研究所)
• 原　まさ子(東京女子医科大学膠原病リウマチ痛風センター)
• 岡田　純(北里大学健康管理センター)
• 吉田　俊治(藤田保健衛生大学リウマチ感染症内科)
• 諏訪　昭(東海大学医学部リウマチ内科)
• 三森　明夫(国立国際医療センター)
• 京谷　晋吾(国立循環器病センター心臓血管内科)
• 桑名　正隆(慶應義塾大学医学部内科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成17(2005)年度
• 研究終了予定年度: 平成19(2007)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

混合性結合組織病（MCTD）はわが国に多い疾患であり，独自の病像と自然歴を有し，肺高血圧症（PH）を主な死因とする．しかし，MCTDの病態形成機序はなお不明であり，予後不良のPHの治療法についてもなお多くの問題がある．MCTDの病態解明と治療法確立のため，抗U1RNP抗体や他の液性因子の病因的意義，MCTDに合併するPHの病態解明と治療，エビデンスに基づくMCTD治療ガイドラインの策定，を重点研究課題とし未解決であった課題の解決を目指した．

研究方法

多施設共同研究による抗U1RNP抗体陽性膠原病患者の肺動脈性PHに対するステロイド療法の検討，培養肺血管内皮細胞を用いた新たな抗血管内皮細胞抗体の検出と病原性の追及，ヌードマウスへのT細胞移入による抗U1RNP抗体産機序の解析，血管運動性に関与する液性因子や転写因子によるMCTD-PHの病態形成機序の追及，MCTD-PHの自然歴の疫学調査，MCTD病態へのステロイド療法の有用性の検討，MCTD-PHに対する血管拡張療法の適応と有用性の検討，を行なった．

結果と考察

1)抗U1RNP抗体陽性PH患者に対するステロイドの有用性を検証する前向き試験を開始した．2)MRL-lprマウスから抗U1RNP抗体産生ハイブリドーマ産生に成功した．3)肺動脈血管内皮細胞に特異的に反応する自己抗体の対応抗原としてNucleophosminなど20種類の分子を同定した．4)CD4+T細胞をヌードマウスに移入して抗U1RNP抗体産生を惹起する新たなモデルを開発した．5)PHに関わる因子として，血管平滑筋増殖を抑制するHEXIM1，血管拡張因子NOの合成酵素NOS2の遺伝子多型，低酸素曝露によるBMPR-IA/IIの発現低下，血管平滑筋増殖を誘導するAngiopoietin-1/PDGF，Na利尿ペプチドが解析され，PHの新たな診断治療の可能性が示唆された．6)重症PH合併膠原病患者におけるエポプロステノール持続静注療法とエンドセリン受容体拮抗薬の有効性を確認した．7) エビデンスを重視したMCTD診療ガイドラインを作成した．

結論

MCTDの病態解明と治療法確立のため，自己抗体などの液性因子の病因的意義，MCTD-PHの病態の解明と治療法の確立を重点研究課題とし，新たな成果を得た．これらの成果は，エビデンスを重視したMCTDの診療ガイドラインの作成に生かされたものと考える．

公開日・更新日

• 公開日: 2008-04-11
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200731031C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: MCTDを規定する自己抗体の研究として，抗U1RNP抗体産生ハイブリドーマ樹立，肺動脈血管内皮細胞と反応する自己抗体の対応抗原の同定，ヌードマウスへのT細胞移入による新たな抗U1RNP抗体産生モデルの開発に成功した．またPHに関わる因子として，血管平滑筋増殖を抑制するHEXIM1，血管拡張因子NOの合成酵素NOS2遺伝子多型，低酸素曝露によるBMP受容体の発現低下，血管平滑筋増殖を誘導するAngiopoietin-1/PDGF，Na利尿ペプチドが解析され，新たな診断治療の可能性が示唆された．
• 臨床的観点からの成果: 抗U1RNP抗体陽性PH患者に対するステロイドの有用性を検証する前向き試験を開始した．MCTD-PHの自然歴の前向き追跡研究，MCTD病態に対するステロイド療法の標準化，重症PH合併MCTD患者におけるエポプロステノール持続静注療法とエンドセリン受容体拮抗薬の有効性を確認した．
• ガイドライン等の開発: MCTDの治療に関する文献のシステマティックレビューによりエビデンスレベルの分類を行い，これらを元に現時点で最も信頼性の高いと考えられるMCTDの治療法を整備して，エビデンスに基づいたMCTDの治療ガイドラインを作成した．それぞれの治療法にはエビデンスレベルなどから勘案した推奨度を設定した．このガイドラインは印刷して全国の主要な膠原病を専門とする医療施設へ配布するとともに，ウェブサイトで公開する予定である．
• その他行政的観点からの成果: MCTDはわが国に多い疾患であり，わが国が中心となって研究を進める責務がある．MCTDは当初考えられていたほど予後のよい疾患ではないため，患者の生命予後とQOL改善は急務であり，ガイドライン策定により全国での一定レベルの診療が可能となると考えられる．
• その他のインパクト: 特になし．

発表件数

• 原著論文（和文）: 39件
• 原著論文（英文等）: 98件
• その他論文(和文): 211件
• その他論文(英文等): 11件
• 学会発表(国内学会): 324件
• 学会発表(国際学会等): 56件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 1件 ; MCTD診療ガイドラインを作成し配布した。

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Mimori T, Imura Y, Nakashima R, et al; Autoantibodies in idiopathic inflammatory myopathy: an update on clinical and pathophysiological significance; Curr Opin Rheumatol , 19 (6) , 523-529 (2007)
• 原著論文2: Kawaguchi Y, Tochimoto A, Hara M et al; Nos2 polymorphisms associated with the susceptibility to pulmonary arterial hypertension with systemic sclerosis: contribution to the transcriptional activity; Arthritis Res Ther , 8 , 104- (2006)
• 原著論文3: Shimizu N, Ouchida R, Tanaka H et al; HEXIM1 forms a transcriptionally abortive complex with glucocorticoid receptor without involving 7SK RNA and positive transcription elongation factor b; Proc Natl Acad Sci USA , 102 , 8555-8560 (2005)
• 原著論文4: Nakamura H, Makino Y, Tanaka et al; TCR Engagement Increases Hypoxia-Inducible Factor-1 Protein Synthesis via Rapamycin-Sensitive Pathway under Hypoxic Conditions in Human Peripheral T Cells; J Immunol , 174 , 7592-7599 (2005)
• 原著論文5: Yoshikawa N, Yamamoto K, Tanaka H e al; The distinct agonistic properties of the phenylpyrazolosteroid cortivazol reveal interdomain communication in the glucocorticoid receptor; Mol Endocrinol , 19 , 1110-1124 (2005)
• 原著論文6: Yoshikawa N, Shimizu N, Tanaka H; Role of the hinge region of Ggucocorticoid receptor for HEXIM1-mediated transcriptional repression; Biophys Biochem Res Commun (2008)
• 原著論文7: Fujita Y, Fujii T, Mimori T et al; Aseptic meningitis in mixed connective tissue disease: cytokine and anti-U1RNP antibodies in cerebrospinal fluids from two different cases; Mod Rheumatol , 18 (2) , 184-188 (2008)
• 原著論文8: Yoshifuji H, Fujii T, Mimori T et al ; Anti-aminoacyl-tRNA synthetase antibodies in clinical course prediction of interstitial lung disease complicated with idiopathic inflammatory myopathies; Autoimmunity , 39 (3) , 233-241 (2006)
• 原著論文9: Kuwana M, Iki S, Urabe A; The role of autoantibody-producing plasma cells in immune thrombocytopenic purpura refractory to rituximab. ; Am J Hematol , 82 (9) , 846-847 (2007)
• 原著論文10: Yamaguchi Y, Seta N, Kuwana M; Excessive exposure to anionic surfaces maintains autoantibody response to β2-glycoprotein I in patients with antiphospholipid syndrome. ; Blood , 110 (12) , 4312-4318 (2007)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-08
• 更新日: -