難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究

文献情報

• 文献番号: 200731025A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究
• 課題番号: H17-難治-一般-025
• 研究年度: 平成19(2007)年度
• 研究代表者(所属機関): 大西 三朗(高知大学医学部 消化器内科学)

研究分担者(所属機関)

• 小俣　政男(東京大学大学院医学系研究科　消化器内科学)
• 井廻　道夫(昭和大学医学部　第二内科)
• 坪内　博仁(鹿児島大学大学院　消化器疾患・生活習慣病学)
• 幕内　雅敏(日本赤十字社医療センター)
• 中沼　安二(金沢大学大学院医学系研究科　形態機能病理学)
• 松井　陽(国立成育医療センター)
• 滝川　一(帝京大学医学部　内科)
• 杉山　雄一(東京大学大学院薬学系研究科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成17(2005)年度
• 研究終了予定年度: 平成19(2007)年度
• 研究費: 33,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

自己免疫性肝炎(AIH)、原発性胆汁性肝硬変（PBC）、原発性硬化性胆管炎(PSC)および劇症肝炎（FH）について、実態調査を実施し、適正な診断基準を策定し、新しい治療法を開発する。

研究方法

全国調査により、適切な診断基準、治療方策を明らかにする。臨床症例、疾患モデルを用いて病態解析の基礎的研を行い、新しい治療法を開発する。

結果と考察

AIHでは、3因子ロジスティックモデルの診断有用性が検証された。全染色体領域のマイクロサテライト解析により同定した疾患感受性/疾患抵抗性マーカーと臨床経過とは関連がなかった。PBCの第13回全国調査（6,676症例）では、無症候性 と症候性の10年生存率は92.9%、64.8%、肝細胞癌の15年累積発癌率は約4.7%であった。新しいPBCの病期/活動度分類が提案された。予後因子として抗gp210抗体とMDR遺伝子多型の意義が新たに報告され、更に検証する。病態に関与する自然免疫、T細胞免疫およびトランスポーターの研究が格段に発展した。PSCの患者数は約1,200人と推定された。PSCと自己免疫性膵炎に合併する胆管狭窄との鑑別診断指針を作成した。FHでは全国調査でFH73例（急性型37例、亜急性型36例）、LOHF1例が登録された。成因はウイルス性46%(B型が最多)、薬物性8%、自己免疫性15%、成因不明例31%で、肝移植非実施例の救命率は急性型50%、亜急性型13%、LOHF0%であった。B型キャリアからの劇症化例には免疫抑制・化学療法によるde novo肝炎が含まれ、注意を要する。生体肝移植が急性型19%、亜急性型33%に実施され、救命率は86%、67%であった。小児急性肝不全の治療ガイドラインの作成状況が報告された。WG1は劇症肝炎の概念の改変状況、肝移植適応ガイドラインの改訂、データマイニングによる予後予測アルゴリズムを報告した。WG2はB型キャリアの劇症化予防に対する早期免疫抑制療法の臨床試験を作成した。組換えヒトHGFの第1/2相臨床試験の経過が報告された。

結論

PBCは新しい予後予測因子と病期/活動分類が提案され、病態について多くの新知見を得た。PSCの患者数を初めて把握し、独自の診断基準の作成に向けて基盤が出来た。FHは二つのWGが今後の研究方向を示した。研究班は最終年度に当初の研究目的をほぼ達成できた。

公開日・更新日

• 公開日: 2008-04-02
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200731025B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究
• 課題番号: H17-難治-一般-025
• 研究年度: 平成19(2007)年度
• 研究代表者(所属機関): 大西 三朗(高知大学医学部 消化器内科学)

研究分担者(所属機関)

• 小俣　政男(東京大学大学院医学系研究科　消化器内科学)
• 井廻　道夫(昭和大学医学部　第二内科)
• 坪内　博仁(鹿児島大学大学院　消化器疾患・生活習慣病学)
• 幕内　雅敏(日本赤十字社医療センター)
• 中沼　安二(金沢大学大学院医学系研究科　形態機能病理学)
• 松井　陽(国立成育医療センター)
• 滝川　一(帝京大学医学部　内科)
• 杉山　雄一(東京大学大学院薬学系研究科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成17(2005)年度
• 研究終了予定年度: 平成19(2007)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

自己免疫性肝炎(AIH)、原発性胆汁性肝硬変（PBC）、原発性硬化性胆管炎(PSC)および劇症肝炎（FH）について、実態調査を実施し、適正な診断基準を策定し、新しい治療法を開発する。

研究方法

全国調査により、適切な診断基準、治療方策を明らかにする。臨床症例、疾患モデルを用いて病態解析の基礎的研を行い、新しい治療法を開発する。

結果と考察

AIHでは原発性胆汁性肝硬変との鑑別診断の7因子ロジスティックモデル， 3因子ロジスティックモデルの有用性を検証した。全染色体領域のマイクロサテライト解析により、疾患感受性7マーカー、疾患抵抗性17マーカーを同定した。小児AIHの発生率は約10例／年と推測され、成人例と異なる診療指針を作る必要がある。PBCの第１３回全国調査（6,676症例）では、無症候性 と症候性の10年生存率は92.9%、64.8%、肝細胞癌の15年累積発癌率は約4.7%であった。新しいPBCの病期/活動度分類が提案された。予後因子として抗gp210抗体とMDR遺伝子多型の意義が新たに報告され、更に検証する。病態に関与する自然免疫、T細胞免疫およびトランスポーターの研究が格段に発展した。PSCの患者数は約1,200人と推定された。PSCと自己免疫性膵炎に合併する胆管狭窄との鑑別診断指針を作成した。FHでは全国調査が毎年実施され、成因、救命率、および生体部分肝移植成績について、年次推移の解析を報告した。亜急性例の救命率は依然として不良であり、免疫抑制剤、抗がん剤治療によるHBV reactivationに注意を喚起した。生体肝移植が急性型19%、亜急性型33%に実施され、救命率は86%、67%であった。小児急性肝不全の治療ガイドラインの作成状況が報告された。WG1は劇症肝炎の概念の改変状況、肝移植適応ガイドラインの改訂、データマイニングによる予後予測アルゴリズムを報告した。WG2はB型キャリアの劇症化予防に対する早期免疫抑制療法の臨床試験を作成した。組換えヒトHGFの第1/2相臨床試験の経過が報告された。
　　

結論

PBCは新しい予後予測因子と病期/活動分類が提案され、病態について多くの新知見を得た。PSCの患者数を初めて把握し、独自の診断基準の作成に向けて基盤が出来た。FHは二つのWGが今後の研究方向を示した。最終年度に当初の研究目的をほぼ達成できた。

公開日・更新日

• 公開日: 2008-04-02
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200731025C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: PSCの患者数と小児AIHの年間発症数を初めて把握する事ができた。無症候性PBCの予後不良の予測にgp210抗体とMDR遺伝子多型が有用である事が示された。PBCの病因／病態に関与するT細胞免疫および、胆管上皮細胞の自然免疫における役割、肝細胞の胆汁酸代謝（合成、トランスポーターなど）の研究が格段に発展した。胆汁うっ滞に対する創薬の探索的研究が報告された。肝再生医療では骨髄移植、スーパー肝細胞の樹立などの成果と、組換えヒトHGFの第1/2相臨床試験の経過が報告された。
• 臨床的観点からの成果: 対象疾患の実態の年次推移を全国調査により明らかにした。PBCの予後不良群の予測が可能になれば、これらに対するUDCAとBezafibrate併用の有効性が期待される。PSCは独自の診断基準の作成を目指し、自己免疫性膵炎に合併する胆管狭窄との鑑別診断指針を作成した。FHでは肝移植適応ガイドラインが改定され、データマイニングによる予後予測アルゴリズムが作成された。極めて予後の悪いB型キャリアの劇症化予防に対する早期免疫抑制療法の臨床試験プロトコールが作成され、倫理委員会の承認後に実施される。
• ガイドライン等の開発: 肝移植適応ガイドラインの改定：多変量解析により抽出した6つの指標（①発症から昏睡までの日数、②PT(%)、③総ビリルビン濃度、④直接/総ビリルビン濃度比、⑤血小板数、⑥肝萎縮の有無）をスコア化し、スコア合計点が5点以上の場合を死亡予測として肝移植を推奨した。システムの正診率は74%に向上している。; PSCと自己免疫性膵炎に合併する胆管狭窄との鑑別診断指針を難治性膵炎調査研究班と共同で作成した。
• その他行政的観点からの成果: 特定疾患対策研究事業の難病に指定されている原発性胆汁性肝硬変、劇症肝炎の全国調査を疫学班と共同で実施し、両疾患の実態の年次推移を報告した。稀少の難病である原発性硬化性胆管炎の全国調査を実施し、患者総数は約1,200人であり、わが国独自の診断基準の作成に向けて、自己免疫性膵炎に合併する胆管狭窄との鑑別診断指針を作成した。今後、原発性硬化性胆管炎を難病指定するための基礎資料にした。
• その他のインパクト: 主任研究者大西三朗はDDW-Japan 2005，第47回日本消化器病学会大会の会長講演「PBCの謎」の中で、本研究班の研究成果を発表した。

発表件数

• 原著論文（和文）: 59件
• 原著論文（英文等）: 241件
• その他論文(和文): 15件
• その他論文(英文等): 1件
• 学会発表(国内学会): 180件
• 学会発表(国際学会等): 60件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計4件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 2件
• その他成果(普及・啓発活動): 1件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Yoshizawa K, Ota M, Katsuyama Y，et al; Genetic Analysis of the HLA Region of Japanese Patients with Type 1 Autoimmune Hepatitis．; J Hepatol , 42 , 578-584 (2005)
• 原著論文2: Takii Y, Nakamura M，Ito M，et al; Enhanced expression of type I interferon and toll-like receptor-3 in primary biliary cirrhosis．; Lab Invest , 85 , 908-920 (2005)
• 原著論文3: Nakamura M，Shimizu-Yoshida Y, Takii Y, et al; Antibody titer to gp210-C terminal peptide as a clinical parameter for monitoring primary biliary cirrhosis．; J Hepatol , 42 , 386-392 (2005)
• 原著論文4: Wang AP，Migita K，Ito M，et al; Hepatic expression of toll-like receptor 4 in primary biliary cirrhosis．; J Autoimmun , 25 , 85-91 (2005)
• 原著論文5: Omagari K，Kadokawa Y，Nakamura M，et al; IgA class antibodies to 2-oxo-acid dehydrogenase complex are not predictive markers of histopathological progression in primary biliary cirrhosis．; Autoimmunity , 39 , 107-112 (2006)
• 原著論文6: Nakamura M，Takii Y，Ito M，et al; Increased expression of nuclear envelope gp210 antigen in small bile ducts in primary biliary cirrhosis．; J Autoimmun , 26 , 138-145 (2006)
• 原著論文7: Umemura T，Zen Y，Nakanuma Y，et al; IgG4 associated autoimmune hepatitis: a differential diagnosis for classical autoimmune hepatitis．; Gut , 56 , 1471-1472 (2007)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-08
• 更新日: -