免疫性神経疾患に関する調査研究

文献情報

• 文献番号: 200731016A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 免疫性神経疾患に関する調査研究
• 課題番号: H17-難治-一般-016
• 研究年度: 平成19(2007)年度
• 研究代表者(所属機関): 吉良 潤一(九州大学大学院医学研究院神経内科学)

研究分担者(所属機関)

• 糸山泰人(東北大学大学院医学系研究科神経内科学)
• 有村公良(鹿児島大学大学院医歯学総合研究科精神治療科学専攻神経病学神経内科・老年病学)
• 池田修一(信州大学医学部内科（脳神経内科・リウマチ・膠原病内科）)
• 出雲周二(鹿児島大学大学院医歯学総合研究科附属難治ウイルス病態制御研究センター)
• 太田宏平(東京理科大学理学部第一部教養学科)
• 大原義朗(金沢医科大学微生物学)
• 荻野美恵子(北里大学医学部神経内科学)
• 梶龍兒(徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部神経情報医学分野)
• 神田隆(山口大学大学院医学系研究科神経内科学)
• 菊地誠志(国立病院機構札幌南病院)
• 楠進(近畿大学医学部神経内科)
• 桑原聡(千葉大学大学院医学研究院神経内科学)
• 高昌星(信州大学医学部保健学科生体情報検査学)
• 郡山達男(広島大学大学院脳神経内科学)
• 佐古田三郎(大阪大学大学院医学系研究科神経内科学)
• 清水潤(東京大学医学部附属病院神経内科)
• 鈴木則宏(慶應義塾大学医学部神経内科)
• 錫村明生(名古屋大学環境医学研究所神経免疫)
• 祖父江元(名古屋大学大学院医学系研究科脳神経病態制御学)
• 田中惠子(国立病院機構西新潟中央病院)
• 田中正美(国立病院機構宇多野病院)
• 中村龍文(長崎大学大学院医歯薬学総合研究科感染分子病態学)
• 野村恭一(埼玉医科大学総合医療センター神経内科)
• 原寿郎(九州大学大学院医学研究院成長発達医学分野小児科学)
• 原英夫(藤田保健衛生大学医学部神経内科)
• 久永欣哉(国立病院機構宮城病院臨床研究部)
• 藤井義敬(名古屋市立大学大学院医学研究科腫瘍・免疫外科学)
• 古川漸(山口大学医学部生殖・発達・感染医科学)
• 松井真(金沢医科大学神経内科)
• 松尾秀徳(国立病院機構長崎神経医療センター神経内科)
• 水澤英洋(東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科脳神経病態学)
• 越智博文(九州大学病院神経内科)
• 本村政勝(長崎大学大学院医歯薬学総合研究科病態解析・制御学講座)
• 山村隆(国立精神・神経センター神経研究所免疫研究部)
• 吉川弘明(金沢大学保健管理センター)
• 米田誠(福井大学医学部病態制御医学講座内科学（２）)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成17(2005)年度
• 研究終了予定年度: 平成19(2007)年度
• 研究費: 52,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究は、多発性硬化症(MS)、重症筋無力症(MG)、ギラン・バレー症候群(GBS)、フィッシャー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎(CIDP)、ルイス・サムナー症候群、クロウ・フカセ症候群の7指定対象疾患と、関連疾患について、疫学像・臨床像を明らかにすること、発症機序を解明すること、新しい治療法を開発すること、および発症予防法を発見することを目的とする。

研究方法

MS患者の全国QOL調査を実施した。日本人MS患者に対するIFNβ製剤の使用実態に関する全国調査を実施した。抗AQP4抗体とHLAとの関連を調べた。MG全国臨床疫学調査を実施し、臨床データを解析した。アトピー性疾患に伴う脊髄炎・末梢神経炎の全国調査を実施した。MGの新規自己抗体を検索し、その作用機序を検討した。フィッシャー症候群における抗ガングリオシド抗体の特性について検討した。クロウ・フカセ症候群に対する治療法を検討した。

結果と考察

MS患者のQOLには心理的適応がきわめて重要であることが明らかとなった。抗AQP4抗体／NMO-IgG陽性例ではIFNβへの治療反応性が異なることが考えられた。MGは患者数15,100人、有病率11.8人／10万人と推定された。アトピー関連脊髄炎と末梢神経炎には両者の合併・移行例があることが明らかとなった。抗AQP4抗体産生にはHLA-DPB1*0501が遺伝的背景因子となっている可能性が考えられた。抗リアノジン受容体抗体と抗骨格筋ジヒドロピリジン受容体抗体がMGの神経筋接合部障害に関与していることが示唆された。フィッシャー症候群ではIgG抗GQ1b抗体に加え、GM1/GT1a複合体抗体やGD1cやGalNAc-GM1bに対する抗体も補助診断マーカーとして有用であることが明らかとなった。クロウ・フカセ症候群に対する自己末梢血幹細胞移植を伴う高容量化学療法とサリドマイド療法の効果が明らかとなった。

結論

MS患者のQOLには心理適応が重要であることが明らかとなった。抗AQP4抗体の臨床的意義がさらに明らかとなった。我が国におけるMGの概況が明らかとなった。MGの新規自己抗体の可能性がある抗体が明らかにされ、今後はMGの病態解明がさらに進むことが期待される。

公開日・更新日

• 公開日: 2008-04-11
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200731016B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 免疫性神経疾患に関する調査研究
• 課題番号: H17-難治-一般-016
• 研究年度: 平成19(2007)年度
• 研究代表者(所属機関): 吉良 潤一(九州大学大学院医学研究院神経内科学)

研究分担者(所属機関)

• 糸山　泰人(東北大学大学院医学系研究科神経内科学)
• 有村　公良(鹿児島大学大学院医歯学総合研究科精神治療科学専攻神経病学神経内科・老年病学)
• 池田　修一(信州大学医学部内科（脳神経内科・リウマチ・膠原病内科）)
• 出雲　周二(鹿児島大学大学院医歯学総合研究科附属難治ウイルス病態制御研究センター)
• 太田　宏平(東京理科大学理学部第一部教養学科)
• 大原　義朗(金沢医科大学微生物学)
• 荻野　美恵子(北里大学医学部神経内科学)
• 梶　龍兒(徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部神経情報医学分野)
• 神田　隆(山口大学大学院医学系研究科神経内科学)
• 菊地　誠志(国立病院機構札幌南病院)
• 楠　進(近畿大学医学部神経内科)
• 桑原　聡(千葉大学大学院医学研究院神経内科学)
• 高　昌星(信州大学医学部保健学科生体情報検査学)
• 郡山　達男(広島大学大学院脳神経内科学)
• 佐古田　三郎(大阪大学大学院医学系研究科神経内科学)
• 清水　潤(東京大学医学部附属病院神経内科)
• 鈴木　則宏(慶應義塾大学医学部神経内科)
• 錫村　明生(名古屋大学環境医学研究所神経免疫)
• 祖父江　元(名古屋大学大学院医学系研究科脳神経病態制御学)
• 田中　惠子(国立病院機構西新潟中央病院)
• 田中　正美(国立病院機構宇多野病院)
• 中村　龍文(長崎大学大学院医歯薬学総合研究科感染分子病態学)
• 野村　恭一(埼玉医科大学総合医療センター神経内科)
• 原　寿郎(九州大学大学院医学研究院成長発達医学分野小児科学)
• 原　英夫(藤田保健衛生大学医学部神経内科)
• 久永　欣哉(国立病院機構宮城病院臨床研究部)
• 藤井　義敬(名古屋市立大学大学院医学研究科腫瘍・免疫外科学)
• 古川　漸(山口大学医学部生殖・発達・感染医科学)
• 松井　真(金沢医科大学神経内科)
• 松尾　秀徳(国立病院機構長崎神経医療センター神経内科)
• 水澤　英洋(東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科脳神経病態学)
• 越智　博文(九州大学病院神経内科)
• 本村　政勝(長崎大学大学院医歯薬学総合研究科病態解析・制御学講座)
• 山村　隆(国立精神・神経センター神経研究所免疫研究部)
• 吉川　弘明(金沢大学保健管理センター)
• 米田　誠(福井大学医学部病態制御医学講座内科学（２）)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成17(2005)年度
• 研究終了予定年度: 平成19(2007)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

①全国調査により疫学的特徴を明らかにすること、②全国調査の分析結果と実験室での研究成果を結びつけて発症機序を解明すること、③発症機序に立脚した画期的な治療法を開発すること、及び、④発症予防法を発見すること。

研究方法

MS全国疫学調査を実施し、集積された臨床データを解析した。また、抗AQP4抗体を有する視神経脊髄型MSの臨床的特徴を検討した。さらに、MS患者の全国QOL調査、日本人MS患者に対するIFNβ製剤の使用実態に関する全国調査を実施した。MG全国調査を実施するとともに、MGの嚥下機能や新規自己抗体の検索を行なった。ギラン・バレー症候群(GBS)、慢性炎症性脱髄性多発神経炎(CIDP)の疫学調査を実施した。

結果と考察

MS全国疫学調査を実施し、画像所見を含めた日本人MSの臨床像が明らかとなった。MS患者のQOLには心理的適応がきわめて重要であることが明らかとなった。抗AQP4抗体／NMO-IgG陽性例の臨床的特徴を明らかにし、IFNβへの治療反応性が異なることが考えられた。我が国におけるMGとともに、小児発症MGや高齢発症MGの特徴が明らかとなった。抗体MuSK抗体陽性MGの臨床的特徴が明らかとなった。MGの摂食・嚥下障害は、舌骨上筋群や咽頭収縮筋等の嚥下関連筋群の筋力低下に由来することが明らかとなった。抗AchR抗体や抗体MuSK抗体以外の自己抗体として、抗Kv1.4抗体や、ヒト胎盤由来アルカリフォスファターゼやリアノジン受容体、骨格筋ジヒドロピリジン受容体に対する抗体を見出され、MG病態への関与が明らかとなった。わが国では軸索型GBSが多いこと、GBSやフィッシャー症候群（FS）における抗ガングリオシド複合抗体の重要性が明らかとなった。慢性進行型や軸索に障害があるCIDPはADLの改善が乏しいこと、CIDPの約30％に潜在的な中枢病変が存在し、このような例はIVIgなどの免疫療法に対する反応性が高いことが明らかとなった。クロウ・フカセ症候群に対する自己末梢血幹細胞移植を伴う高容量化学療法とサリドマイド療法の効果が明らかとなった。

結論

日本人MSの画像所見を含めた臨床的特徴が明らかにされた。また、抗AQP4抗体／NMO-IgG陽性例の臨床像も明らかとなった。また、MGやGBS、CIDPの我が国における概況も明らかとなり、今後は治療指針作成に役立つものと期待される。

公開日・更新日

• 公開日: 2008-04-11
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200731016C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 多発性硬化症：抗AQP4抗体の臨床・病態意義が明らかとなった。免疫学的疾患活動性指標が確立された。NMOはアストロサイトを傷害する疾患であること、CCR2陽性CCR5陰性T細胞分画にIL-17産生細胞が含まれることが明らかとなった。種々の革新的治療法が提案された。重症筋無力症：リアノジン受容体やジヒドロピリジン受容体も自己抗体の標的分子であることが明らかとなった。抗MuSK抗体陽性MGラットを作成した。ギラン・バレー症候群、フィッシャー症候群：ガングリオシド複合体の重要性が明らかとなった。
• 臨床的観点からの成果: 多発性硬化症：画像所見を含めた臨床的特徴が明らかとなった。QOLに心理的適応が重要であること、ステロイド抵抗例に対する免疫吸着療法の有効性と安全性が確認された。重症筋無力症：患者数・有病率が増加している現状とともに、その臨床的特徴が明らかとなった。ギラン・バレー症候群：機能回復にリハビリテーション継続の重要性が認識できた。; 慢性炎症性脱髄性多発神経炎：概況と予後不良因子が明らかとなった。クロウ・フカセ症候群：自己末梢血幹細胞移植を伴う高容量化学療法とサリドマイド療法の効果が明らかとなった。
• ガイドライン等の開発: 15年ぶりに実施されたMS全国臨床疫学調査の結果が解析され、日本人MSの最近の病像の変化や緯度と出生年代による病像の違い、MRI画像所見の特徴、治療反応性など、臨床病型ごとの特徴が明らかになった。これらの成果をもとに、病態に応じた臨床病型ごとの治療指針の作成が進行中である。ワーキング・グループが結成され活動を本格化しており、2008年を目処に治療ガイドラインが発表される予定である。
• その他行政的観点からの成果: MS患者のQOLが、医療関係者との関係、社会・家族との関係、情報量・情報源によって大きく変わり、かつ、心理的適応がきわめて重要であることが確認できたことは、患者の療養生活を改善するためには極めて重要な知見である。今後は、MSに特有な領域の抽出・確認（一部を詳細化，具体化）を通して、評価尺度の改良を続けることが重要である。また今回の結果を臨床の場（心理サポートなど）に生かすことが必要である。さらに、今後の治験・治療研究では、QOL評価を必須のアウトカム項目としていくことも必要と考えられる。
• その他のインパクト: 2007年9月9日に、市民公開講座『免疫性神経疾患の疫学調査からみた日本人における動向と新規治療法の開発』を東京にて開催し、MS全国臨床疫学調査やMS患者のQOL大規模調査、MG全国臨床疫学調査の結果を踏まえた最新の情報を一般市民の方々へ還元した。また、本研究班のWeb Site（http://plaza.umin.ac.jp/~nimmunol/index.html）を立ち上げ、研究成果や最新の情報を公開できるようにした。

発表件数

• 原著論文（和文）: 78件
• 原著論文（英文等）: 403件
• その他論文(和文): 273件
• その他論文(英文等): 38件
• 学会発表(国内学会): 771件
• 学会発表(国際学会等): 172件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計7件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Matsuoka T, Matsushita T, Kawano Y, Osoegawa M, et al; Heterogeneity of aquaporin-4 autoimmunity and spinal cord lesions in multiple sclerosis in Japanese; Brain , 130 (5) , 1206-1223 (2007)
• 原著論文2: Nakashima I, Fujinoki M, Fujihara K, et al; Alteration of Cystatin C in the cerebrospinal fluid of multiple sclerosis; Annals of Neurology , 62 (2) , 197-200 (2007)
• 原著論文3: Kira J, Isobe N, Kawano Y, et al; topic myelitis with focal amyotrophy: A possible link to Hopkins syndrome; Journal of the Neurological Sciences (2008)
• 原著論文4: Matsuoka T, Matsushita T, Osoegawa M, et al; Heterogeneity and continuum of multiple sclerosis in Japanese according to magnetic resonance imaging findings; Journal of the Neurological Sciences , 266 , 115-125 (2008)
• 原著論文5: Takada K, Shimizu J, Kusunoki S; Apoptosis of primary sensory neurons in GD1b-induced sensory ataxic neuropathy; Experimental Neurology , 209 (1) , 279-283 (2008)
• 原著論文6: Kaida K, Morita D, Kanzaki M, et al; Anti-ganglioside complex antibodies associated with severe disability in GBS; Journal of Neuroimmunology , 182 , 212-218 (2007)
• 原著論文7: Fukazawa T, Kikuchi S; A three-dimensional approach for understanding the spectrum of idiopathic inflammatory demyelinating disorders: importance of the 'attack-related severity' axis.; Multiple Sclerosis , 13 (2) , 199-207 (2007)
• 原著論文8: Sano Y, Shimizu F, Nakayama H, et al; Endothelial cells constituting blood-nerve barrier have highly specialized characteristics as barrier-forming cells; Cell Structure and Function , 32 (2) , 139-147 (2007)
• 原著論文9: Asakura K, Murayama H, Himeda T, Ohara Y; Expression of L* protein of Theiler's murine encephalomyelitis virus in the chronic phase of infection; Journal of General Virology , 88 , 2268-2274 (2007)
• 原著論文10: Takeuchi C, Ota K, Ono Y, Iwata M; Interferon beta-1b may reverse the axonal dysfunction in multiple sclerosis; The Neurodadiology Journal , 20 , 531-540 (2007)
• 原著論文11: Saito M, Usuku K, Arimura K, et al; Increased frequency of CD4+T cells expressing fractalkine receptor CX3CR1 in patients with HTLV-1 associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP), but its AIDS susceptible polymorphisms are not associated with the disease; Journal of the Neurological Sciences , 266 , 13-19 (2008)
• 原著論文12: Umehara F, Hagiwara T, Yoshimura M, et al; Enlarged, multifocal upper limb neuropathy with HTLV-I associated myelopathy in a patient with chronic adult T-cell leukemia; Journal of the Neurological Sciences , 266 , 167-170 (2008)
• 原著論文13: Kawaguchi N, Kuwabara S, Nemoto Y, et al; Effects of thymectomy on late-onset myasthenia gravis without thymoma; Clinical Neurology and Neurosurgery , 109 (10) , 858-861 (2007)
• 原著論文14: Nakata M, Kuwabara S, Kawaguchi N, et al; Is excitation-contraction coupling impaired in myasthenia gravis?; Clinical Neurophysiology , 118 (5) , 1144-1148 (2007)
• 原著論文15: Kuwabara S, Nemoto Y, Misawa S, et al; Anti-MuSK-positive myasthenia gravis: neuromuscular transmission failure in facial and limb muscles.; Acta Neurologica Scandina , 115 (2) , 126-128 (2007)
• 原著論文16: Tanaka K, Tani T, Tanaka M, et al; Anti-aquaporin 4 antibody in selected Japanese multiple sclerosis patients with long spinal cord lesions; Multiple Sclerosis , 13 (7) , 850-855 (2007)
• 原著論文17: Fukushima N, Nishiura Y, Nakamura T, et al; Blockade of IL-2 receptor suppresses HTLV-I and IFN-gamma expression in patients with HTLV-I-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis; Internal Medicine , 46 (7) , 347-351 (2007)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-08
• 更新日: -