神経変性疾患に関する調査研究

文献情報

• 文献番号: 200731015A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 神経変性疾患に関する調査研究
• 課題番号: H17-難治-一般-015
• 研究年度: 平成19(2007)年度
• 研究代表者(所属機関): 葛原 茂樹(三重大学大学院医学系研究科生命医科学専攻神経感覚医学講座神経病態内科学分野)

研究分担者(所属機関)

• 中野　今治(自治医科大学内科学講座神経内科学部門)
• 祖父江　元(名古屋大学大学院医学系研究科神経内科学)
• 戸田　達史(大阪大学大学院医学系研究科臨床遺伝)
• 久野　貞子(国立精神・神経センター武蔵病院)
• 長谷川　一子(独立行政法人国立病院機構相模原病院神経内科)
• 青木　正志(東北大学病院神経内科)
• 阿部　康二(岡山大学大学院医歯学総合研究科神経病態内科学)
• 池田　修一(信州大学医学部内科学(神経内科、リウマチ･膠原病内科）)
• 岩崎　泰雄(東邦大学医療センター大森病院神経内科)
• 内野　誠(熊本大学大学院医学薬学研究部神経内科学分野)
• 岡本　幸市(群馬大学大学院医学系研究科脳神経内科学)
• 郭　伸(東京大学大学院医学系研究科神経内科学)
• 梶　龍兒(徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部感覚情報医学講座神経情報医学分野)
• 吉良　潤一(九州大学大学院医学研究院神経内科)
• 近藤　智善(和歌山県立医科大学神経内科)
• 佐々木　秀直(北海道大学大学院医学研究科神経病態学講座神経内科学分野)
• 澤田　秀幸(独立行政法人国立病院機構宇多野病院臨床研究部)
• 下濱　俊(札幌医科大学医学部神経内科)
• 高野　弘基(新潟大学医歯学総合病院神経内科)
• 高橋　均(新潟大学脳研究所病態神経科学部門・病理学分野)
• 内藤　寛(三重大学医学部附属病院神経内科)
• 中川　正法(京都府立医科大学神経病態制御学)
• 中島　健二(鳥取大学医学部脳神経内科)
• 貫名　信行(独立行政法人理化学研究所病因遺伝子研究グループ)
• 野元　正弘(愛媛大学大学院医学系研究科病態治療内科学)
• 橋詰　良夫(愛知医科大学加齢医科学研究所神経病理部門)
• 服部　信孝(順天堂大学医学部神経学講座)
• 林　秀明(東京都立神経病院)
• 水澤　英洋(東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科脳神経病態学分野)
• 水谷　智彦(日本大学医学部内科学系神経内科分野)
• 村山　繁雄(財団法人東京都高齢者研究・福祉振興財団、東京都老人総合研究所・老年病のゲノム解析研究チーム・高齢者ブレインバンク)
• 湯浅　龍彦(国立精神･神経センター国府台病院神経内科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成17(2005)年度
• 研究終了予定年度: 平成19(2007)年度
• 研究費: 41,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

神経変性疾患は脳や脊髄の特定の部位の神経細胞が徐々に衰え死滅していく原因不明の疾患である。その原因と仕組み、症状、診断、検査法、治療、疫学（患者数や発症年齢、予後）等を解明し、患者さんの医療、療養に役立たせ、難病医療の政策に有益な情報を提供する事を目的とする。
担当疾患は、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、球脊髄性筋萎縮症、脊髄空洞症、ライソゾーム病の８疾患であるが、従来は含まれていた多系統萎縮症やその他の神経変性疾患も視野に入れて多角的な研究を進めている。

研究方法

全国から30名以上の専門家が分担し、臨床医学、分子生物学、疫学などの多岐にわたり、原因、臨床症状、発病機序、診断法、治療法、予防法を、実際の患者さんや動物モデルを用いて研究している。

結果と考察

１．臨床調査個人票の活用によるわが国の神経難病患者の実態の解析と5年間の使用によって判明した調査個人票の問題点の指摘
２．まだ調査研究事業あるいは治療研究事業の対象になっていない神経難病の実態調査と、指定追加への活動
３．遺伝子診療への取り組み神経変性疾患には、遺伝性疾患が多く、その中には既に遺伝子異常が判明しているものが相当数ある。そのために、診断がつくと同時に、適切なカウンセリングなどが必要になる。この取り組みについて、ワークショップで取り上げ、日本神経学会にも神経内科分野での遺伝子診療ガイドライン作成を提言した。
４．成果の臨床還元
ワークショップの発表内容、日本神経学会や製薬会社から発表された、パーキンソン病治療薬の麦角系アゴニストの副作用と適正使用に対する連絡、などを研究班ホームページに載せて、治療に携わる医師と患者への便宜を図った。また、ワークショップと班会議への招待状を患者団体に送付し、今年度はこれまでのALS、パーキンソン病、ハンチントン病だけでなく、小児の脊髄性筋萎縮症の患者会からも参加を得た。
５．個別研究では多くの研究成果が発表された。

結論

神経変性疾患の多くは遺伝子素因に環境要因が加わって発病する。その相互作用を明らかにして発病の仕組みを解明し、制御法を発見する事により病気の治療法と予防法を開発するという道筋が少しずつ見えてきている。疾患動物モデルに対する神経栄養因子や遺伝子治療、幹細胞移植についての成果も報告され、ヒトへの応用を目指して研究を推進している。

公開日・更新日

• 公開日: 2008-04-11
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200731015B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 神経変性疾患に関する調査研究
• 課題番号: H17-難治-一般-015
• 研究年度: 平成19(2007)年度
• 研究代表者(所属機関): 葛原 茂樹(三重大学大学院医学系研究科生命医科学専攻神経感覚医学講座神経病態内科学分野)

研究分担者(所属機関)

• 水野　美邦(順天堂大学医学部老人性疾患・病態治療研究センター)
• 中野　今治(自治医科大学内科学講座神経内科学部門)
• 祖父江　元(名古屋大学大学院医学系研究科神経内科学)
• 戸田　達史(大阪大学大学院医学系研究科臨床遺伝)
• 久野　貞子(国立精神・神経センター武蔵病院)
• 長谷川　一子(独立行政法人国立病院機構相模原病院神経内科)
• 青木　正志(東北大学病院神経内科)
• 阿部　康二(岡山大学大学院医歯学総合研究科神経病態内科学)
• 池田　修一(信州大学医学部内科学(神経内科、リウマチ･膠原病内科）)
• 岩崎　泰雄(東邦大学医療センター大森病院神経内科)
• 内野　誠(熊本大学大学院医学薬学研究部神経内科学分野)
• 岡本　幸市(群馬大学大学院医学系研究科脳神経内科学)
• 郭　伸(東京大学大学院医学系研究科神経内科学)
• 梶　龍兒(徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部感覚情報医学講座神経情報医学分野)
• 吉良　潤一(九州大学大学院医学研究院神経内科)
• 近藤　智義(和歌山県立医科大学神経内科)
• 佐々木　秀直(北海道大学大学院医学研究科神経病態学講座神経内科学分野)
• 澤田　秀幸(独立行政法人国立病院機構宇多野病院臨床研究部)
• 下濱　俊(札幌医科大学医学部神経内科)
• 高野　弘基(新潟大学医歯学総合病院神経内科)
• 高橋　均(新潟大学脳研究所病態神経科学部門・病理学分野)
• 内藤　寛(三重大学医学部附属病院神経内科)
• 中川　正法(京都府立医科大学神経病態制御学)
• 中島　健二(鳥取大学医学部脳神経内科)
• 貫名　信行(独立行政法人理化学研究所病因遺伝子研究グループ)
• 野元　正弘(愛媛大学大学院医学系研究科病態治療内科学)
• 橋詰　良夫(愛知医科大学加齢医科学研究所神経病理部門)
• 服部　信孝(順天堂大学医学部神経学講座)
• 林　秀明(東京都立神経病院)
• 水澤　英洋(東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科脳神経病態学分野)
• 水谷　智彦(日本大学医学部内科学系神経内科分野)
• 村山　繁雄(財団法人東京都高齢者研究・福祉振興財団、東京都老人総合研究所・老年病のゲノム解析研究チーム・高齢者ブレインバンク)
• 湯浅　龍彦(国立精神･神経センター国府台病院神経内科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成17(2005)年度
• 研究終了予定年度: 平成19(2007)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

神経変性疾患は脳や脊髄の特定の部位の神経細胞が徐々に衰え死滅していく原因不明の疾患である。その原因と仕組み、症状、診断、検査法、治療、疫学（患者数や発症年齢、予後）等を解明し、患者さんの医療、療養に役立たせ、難病医療の政策に有益な情報を提供する事を目的とする。
担当疾患は、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、球脊髄性筋萎縮症、脊髄空洞症、ライソゾーム病の８疾患であるが、従来は含まれていた多系統萎縮症やその他の神経変性疾患も視野に入れて多角的な研究を進めている。

研究方法

全国から30名以上の専門家が分担し、臨床医学、分子生物学、疫学などの多岐にわたり、原因、臨床症状、発病機序、診断法、治療法、予防法を、実際の患者さんや動物モデルを用いて研究している。

結果と考察

3年間で全体として取り組んだのは以下の項目で、その内容はワークショップと班会議で取り上げ、大きな成果をあげた。
１．臨床調査個人票に基づくわが国の神経難病患者の実態把握
２．現行の臨床調査個人票の欠点の指摘と改善点のまとめ
３．まだ難治性疾患克服事業の対象に指定されていない、ALS以外の広義の運動ニューロン病
　　（球脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症）、ハンチントン病以外の変性性
　　　舞踏病の全国アンケートによる患者実態調査と、追加指定への取り組み
４．ALS患者の予後と遺伝子検索への取り組み（JaCALS）
５．パーキンソン病の治療薬であるアゴニストの副作用調査と、適切な治療法の提言
６．神経疾患の遺伝子異常の検索と、神経疾患における遺伝子診療のガイドライン作成への提言
７．分担研究者として神経病理学研究者を増やし、確定診断例に基づいた研究を推進
８．研究班と、患者団体（ALS、パーキンソン病、ハンチントン病、脊髄性筋萎縮症）との協力関係
　　の推進

結論

神経変性疾患の多くは遺伝子素因に環境要因が加わって発病する。その相互作用を明らかにして発病の仕組みを解明し、制御法を発見する事により病気の治療法と予防法を開発するという道筋が少しずつ見えてきている。疾患動物モデルに対する神経栄養因子や遺伝子治療、幹細胞移植についての成果も報告され、ヒトへの応用を目指して研究を推進している

公開日・更新日

• 公開日: 2008-04-02
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200731015C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 臨床調査個人票に基づく本邦の神経難病患者の実態把握を行った。さらに現行の臨床調査個人票の欠点を指摘し、改善案を提案した。筋萎縮性側索硬化症患者を前向き登録し、臨床病型、薬物治療や人工呼吸の効果判定と遺伝子の収集を行うことを目的とした研究プロジェクト（JaCALS）を構築し、登録症例は着実に増加している。
• 臨床的観点からの成果: まだ難治性疾患克服事業の対象に指定されていない、筋萎縮性側索硬化症以外の広義の運動ニューロン病（球脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症，脊髄性筋萎縮症）、ハンチントン病以外の変性性舞踏病の全国アンケートによる患者実態調査を行い、横断的疫学像を明らかにした。進行期パーキンソン病患者の新たな治療法として、芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素を搭載したアデノ随伴ウイルスベクターを定位的に脳に注入する、国内で初めての遺伝子治療が開始された。
• ガイドライン等の開発: 本邦における多数例の検討の結果、麦角系アゴニストにより心臓弁膜症の頻度が増加することが判明したため、日本神経学会とともにドパミンアゴニストの使用上の留意点を提起し、変性班ホームページに掲載した。また、各神経疾患のガイドラインを踏襲しながらも、より実用的な遺伝カウンセリング・マニュアルを作成する必要性を提言した。この提言を受けて、日本神経学会において「神経疾患における遺伝子診療ガイドライン」を作成」することが決定した。
• その他行政的観点からの成果: 現行の臨床調査個人票の問題点を指摘し、改善案を挙げたことで、より少ない人的労力で誤入力が減り、電子入力率が上がることが期待できる。ワークショップや班会議への招待状を患者団体（筋萎縮性側索硬化症，パーキンソン病，ハンチントン病，脊髄性筋萎縮症）に送付し、研究班との協力関係を推進した。平成18年に日本で開催された、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症の国際会議に、研究班として組織委員会および学術発表の両面で協力した。
• その他のインパクト: 研究の現状、治療薬の効果や副作用情報は、研究班と厚労省のホームページからアクセスできるようにして、治療に携わる医師と患者への還元を図った。神経変性疾患など難病の診療，保健，福祉，行政，研究に携わる多専門職種従事者や患者支援者を対象に、「特定疾患患者の生活の質（QOL）の向上に関する研究班（主任研究者 中島 孝）」と合同でセミナーを開催した。

発表件数

• 原著論文（和文）: 144件
• 原著論文（英文等）: 438件
• その他論文(和文): 341件
• その他論文(英文等): 82件
• 学会発表(国内学会): 940件
• 学会発表(国際学会等): 269件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計8件
• その他成果(特許の取得): 0件 ; 特許取得6件 特許出願中1件 工業所有権1件
• その他成果(施策への反映): 4件 ; 1.JaCALS）を構築2.日本神経学会と共にドパミンアゴニストの使用上の留意点を提起。3.臨床調査個人票の解析4.難治性疾患克服事業の未対象疾患の患者実態調査診断基準を変性班HPに掲載。
• その他成果(普及・啓発活動): 5件 ; 神経変性班ﾎｰﾑﾍﾟｰｼﾞhttp://plaza.umin.ac.jp/neuro/

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Mimuro M, Kokubo Y, Kuzuhara S; Similar topographical distribution of neurofibrillary tangles in amyotrophic lateral sclerosis and parkinsonism–dementia complex in people living in the Kii peninsula of Japan suggests a single tauopathy; Acta Neuropathol , 113 , 653-658 (2007)
• 原著論文2: Tan C-F, Eguchi H,Takahashi H, et al; TDP-43 immunoreactivity in neuronal inclusions in familial amyotrophic lateral sclerosis with or without SOD1 gene mutation.; Acta Neuropathol , 113 , 535-542 (2007)
• 原著論文3: Yokota T, Sasaguri H,Mizusawa H, et al; Increase of disease duration of amyotrophic lateral sclerosis in a mouse model by transgenic small interfering RNA.; Arch Neurol , 63 , 145-146 (2007)
• 原著論文4: Yoshida K, Wada T,Ikeda S, et al; Nationwide survey on predictive genetic testing for late-onset, incurable neurological diseases in Japan; J Hum Genet , 52 , 675-679 (2007)
• 原著論文5: Yamashita H, Kawamata J,Shimohama S, et al; Heat-shock protein 105 interacts with and suppresses aggregation of superoxide dismutase:clues to a possible strategiy for treating ALS; J Neurochem , 102 , 1497-1505 (2007)
• 原著論文6: Inden M, Kitamura Y,Shimohama S, et al; Neurodegeneration of mouse nigrostriatal dopaminergic system induced by repeated oral administration of rotenone is prevented by 4-phenylbutyrate, a chemical chaperone; J Neurochem , 67 , 1059-1078 (2007)
• 原著論文7: Ishigaki A, Aoki M, Nagai M, et al; Intrathecal delivery of HGF from the ALS onset suppresses disease progression in a rat ALS model; J Neuropathol Exp Neurol , 66 , 1037-1044 (2007)
• 原著論文8: Tashiro J, Kikuchi S, Sasaki H, et al; Role of p53 in neurotoxicity induced by the endoplasmic reticulum stress agent tunicamycin in organotypic slice cultures of rat spinal cord.; J Neurosci Res , 85 , 395-401 (2007)
• 原著論文9: Nagai Y, Inui T, Toda T, et al; A toxic monomeric conformer of the polyglutamine protein; Nature Struct Mol Biol , 14 , 332-340 (2007)
• 原著論文10: Ihara M, Yamasaki N, Hattori N, et al; Sept4, a Component of Presynaptic Scaffold and Lewy Bodies, Is Required for the Suppression of alpha-Synuclein; Neuron , 53 , 519-533 (2007)
• 原著論文11: Adachi H, Waza M, Sobue G, et al; Pathogenesis and molecular targeted therapy of spinal and bulbar muscular atrophy.; Neuropathol Appl Neurobiol , 33 , 135-151 (2007)
• 原著論文12: Fujita Y, Ohama E, Okamoto K, et al; Fragmentation of Golgi apparatus of nigral neurons with alpha-synuclein-positive inclusions in patients with Parkinson's disease; Acta Neuropahtol , 112 , 261-265 (2006)
• 原著論文13: Sakai K, Piao YS, Kikugawa K,et al; Corticobasal degeneration with focal, massive tau accumulation in the subcortical white matter astrocytes.; Acta Neuropathol , 112 , 341-348 (2006)
• 原著論文14: Nishioka K,Toda T,Hattori N,et al; Clinical heterogeneity of α-synuclein gene duplication in Parkinsonﾕs disease.; Ann Neurol , 59 , 298-309 (2006)
• 原著論文15: Atsuta N, Watanabe H,Sobue G,et al; Natural history of spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA): a study of 223 Japanese patients. ; Brain , 129 , 1446-1455 (2006)
• 原著論文16: Mizuta I, Satake W,Toda T ,et al; Multiple candidate gene analysis identifies a-synuclein as a susceptibility gene for sporadic Parkinson's disease.; Hum Mol Gen , 15 , 1151-1158 (2006)
• 原著論文17: Oyama F, Miyazaki H,Nukina N,et al; Sodium channel beta4 subunit: down-regulation and possible involvement in neuritic degeneration in Huntington's disease transgenic mice; J Neurochem , 98 , 518-529 (2006)
• 原著論文18: Mitsui J, Saito Y, Murayama S,et al; Pathology of the sympathetic nervous system corresponding to the decreased cardiac uptake in 123I-metaiodobenzylguanidine (MIBG) scintigraphy in a patient with Parkinson disease.; J Neurol Sci , 243 , 101-104 (2006)
• 原著論文19: Tanaka M, Kikuchi H,Kira J,et al; Intrathecal upregulation of G-CSF and its neuroprotective actions on motor neurons in amyotrophic lateral sclerosis.; J Neuropathol Exp Neurol , 65 , 816-825 (2006)
• 原著論文20: Tomiyama H,Hasegawa K, Toda T,et al; Clinicogenetic study of mutations in LRRK2 exon 41 in Parkinson’s disease patients from 18 countries.; Mov Disord , 21 , 1102-1108 (2006)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-08
• 更新日: -