運動失調症に関する調査研究

文献情報

• 文献番号: 200731014A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 運動失調症に関する調査研究
• 課題番号: H17-難治-一般-014
• 研究年度: 平成19(2007)年度
• 研究代表者(所属機関): 西澤 正豊(新潟大学脳研究所神経内科)

研究分担者(所属機関)

• 辻　省次(東京大学医学部付属病院神経内科)
• 佐々木　秀直(北海道大学大学院医学研究科神経内科学)
• 貫名　信行(独立行政法人理化学研究所)
• 鈴木　康之(岐阜大学医学部医学教育開発研究センター)
• 服部　孝道(千葉大学大学院医学研究院神経病理学)
• 祖父江　元(名古屋大学大学院医学系研究科神経内科)
• 小野寺　理(新潟大学脳研究所生命科学リソース研究センター)
• 山田　光則(新潟大学悩研究所病理学分野)
• 黒岩　義之(横浜市立大学大学院医学研究科神経内科)
• 湯浅　龍彦(国立精神神経センター国府台病院神経内科)
• 糸山　泰人(東北大学大学院医学系研究科神経内科)
• 磯崎　英治(東京都立神経病院脳神経内科)
• 和田　圭司(国立精神神経センター神経研究所疾病研究第4部)
• 吉田　邦広(信州大学大学院医学研究科加齢適応医科学分子細胞学)
• 高嶋　博(鹿児島大学大学院医師学綜合研究科神経病学講座)
• 中島　健二(鳥取大学医学部脳神経内科)
• 永井　義隆(大阪大学大学院医学系研究科臨床遺伝学)
• 加藤　俊一(東海大学医学部基盤診療学系再生医療科学)
• 吉良　潤一(九州大学大学院医学研究員神経内科学分野)
• 加我　牧子(国立精神神経センター精神保健研究所知的障害部)
• 加藤　剛二(名古屋第一赤十字病院小児医療センター血液腫瘍科第三小児科)
• 瀧山　嘉久(自治医科大学内科学講座神経内科学教室)
• 水澤　英洋(東京医科歯科大学大学院医歯学綜合研究科脳神経病態学)
• 今中　常雄(富山大学大学院医学薬学研究部分子細胞機能学講座)
• 矢澤　生(国立長寿医療センター研究所研究資源有効利用室)
• 宮井　一郎(特定医療法人大道会森之宮病院神経リハﾋﾞリテーション研究部)
• 松浦　徹(名古屋大学大学院医学系研究科神経遺伝情報学講座)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成17(2005)年度
• 研究終了予定年度: 平成19(2007)年度
• 研究費: 49,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

　運動失調症を主症状とする脊髄小脳変性症SCDの分子病態を解明し、病態の進行抑制による画期的治療法を開発すること、臨床治験に適したバイオマーカーを開発することを目的とした。併せて副腎白質ジストロフィーとペルオキシソーム異常症について、早期診断と治療法の確立を目指した。

研究方法

プロジェクトチーム制を採用し、１）既存の臨床調査個人票や新たに開発した調査票によるSCD自然歴の把握、２）病態進行抑制治療のための基礎研究、３）代理バイオマーカーの探索と臨床治療研究のための体制の構築、４）リハビリテーション効果の検証、５）大規模遺伝子解析による遺伝子未同定SCDの責任遺伝子同定、６）ALDの治療・ペルオキシソーム病の診断・治療体制の確立に関する研究を推進した。

結果と考察

ポリグルタミン病の発症過程において、ポリグルタミン蛋白の構造変化とオリゴマー形成が、核内封入体の形成よりも細胞にとって有害であることを実証した。脊髄小脳変性症15型がイノシトール３リン酸受容体遺伝子の異常によることを明らかにした。また世界で初めて、運動失調症における小脳のuse-dependent plasticityを検証する短期集中リハビリテーション試験を実施中である。多系統萎縮症MSA、家族性痙性対麻痺FSPに関する全国的な実態調査と遺伝子解析を行う共同研究組織を支援し、症例登録と解析を継続している。

結論

運動失調症の克服を目的として、プロジェクトチーム制による全国共同研究を推進し、研究報告書の通り、特に基礎的研究において成果を挙げた。この成果の臨床への還元が今後の最大の課題であり、画期的進行抑制治療法の開発とともに、リハビリテーション研究に取り組む必要がある。

公開日・更新日

• 公開日: 2008-07-16
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200731014B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 運動失調症に関する調査研究
• 課題番号: H17-難治-一般-014
• 研究年度: 平成19(2007)年度
• 研究代表者(所属機関): 西澤 正豊(新潟大学脳研究所神経内科)

研究分担者(所属機関)

• 辻　省次(東京大学医学部　附属病院神経内科)
• 佐々木　秀直(北海道大学大学院医学研究科神経内科学)
• 貫名　信行(独立行政法人理化学研究所)
• 鈴木　康之(岐阜大学医学部医学教育開発研究センター)
• 服部　孝道(千葉大学大学院医学研究院・神経病態学)
• 祖父江　元(名古屋大学大学院医学系研究科・神経内科)
• 小野寺　理(新潟大学脳研究所生命科学リソース研究センター)
• 山田　光則(新潟大学脳研究所・病理学分野)
• 黒岩　義之(横浜市立大学大学院医学研究科・神経内科)
• 湯浅　龍彦(国立精神・神経ｾﾝﾀｰ 国府台病院神経内科)
• 糸山　泰人(東北大学大学院医学系研究科神経内科)
• 磯崎　英治(東京都立神経病院脳神経内科)
• 和田　圭司(国立精神･神経ｾﾝﾀｰ神経研究所 疾病研究第４部)
• 吉田　邦広(信州大学大学院医学研究科加齢適応医科学専攻分子細胞学)
• 高嶋　　博(鹿児島大学大学院医歯学総合研究科神経病学講座)
• 中島　健二(鳥取大学医学部脳神経内科)
• 永井　義隆(大阪大学大学院医学系研究科臨床遺伝学)
• 加藤　俊一(東海大学医学部基盤診療学系再生医療科学)
• 吉良　潤一(九州大学大学院医学研究院・神経内科分野)
• 加我　牧子(国立精神･神経ｾﾝﾀｰ)
• 加藤　剛二(名古屋第一赤十字病院小児医療ｾﾝﾀｰ血液腫瘍科第三小児科)
• 瀧山　嘉久(自治医科大学内科学講座神経内科学教室)
• 水澤　英洋(東京医科歯科大学大学院医師学綜合研究科脳神経病態学)
• 今中　常雄(富山大学大学院医学薬学研究部分子細胞機能学講座)
• 矢澤　生(国立長寿医療センター研究所研究資源有効利用室)
• 宮井　一郎(特定医療法人大道会森之宮病院)
• 松浦　徹(名古屋大学大学院医学系研究科神経遺伝情報学講座)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成17(2005)年度
• 研究終了予定年度: 平成19(2007)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

運動失調症を主症状とする脊髄小脳変性症SCDの分子病態を解明し、病態の進行抑制による画期的治療法を開発すること、臨床治験に適したバイオマーカーを開発することを目的とした。併せて副腎白質ジストロフィーとペルオキシソーム異常症について、早期診断と治療法の確立を目指した。

研究方法

プロジェクトチーム制を採用し、１）既存の臨床調査個人票や新たに開発した調査票によるSCD自然歴の把握、２）病態進行抑制治療のための基礎研究、３）代理バイオマーカーの探索と臨床治療研究のための体制の構築、４）リハビリテーション効果の検証、５）大規模遺伝子解析による遺伝子未同定SCDの責任遺伝子同定、６）ALDの治療・ペルオキシソーム病の診断・治療体制の確立に関する研究を推進した。

結果と考察

ポリグルタミン病の発症過程において、ポリグルタミン蛋白の構造変化とオリゴマー形成が、核内封入体の形成よりも細胞にとって有害であることを実証した。脊髄小脳変性症15型がイノシトール３リン酸受容体遺伝子の異常によることを明らかにした。また世界で初めて、運動失調症における小脳のuse-dependent plasticityを検証する短期集中リハビリテーション試験を実施中である。多系統萎縮症MSA、家族性痙性対麻痺FSPに関する全国的な実態調査と遺伝子解析を行う共同研究組織を支援し、症例登録と解析を継続している。

結論

運動失調症の克服を目的として、プロジェクトチーム制による全国共同研究を推進し、研究報告書の通り、特に基礎的研究において成果を挙げた。この成果の臨床への還元が今後の最大の課題であり、画期的進行抑制治療法の開発とともに、リハビリテーション研究に取り組む必要がある。

公開日・更新日

• 公開日: 2008-07-16
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200731014C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: ポリグルタミン病の発症過程において、ポリグルタミン蛋白モノマーの構造変化とオリゴマーの形成が、細胞にとって核内封入体の形成よりも有害であることを複数の方法により証明した。さらに、RNA干渉のポリグルタミン病治療への応用を試みた。これらの成果に対し国内外より高い評価を受けた。またヒトにおいて存在が強く示唆されていたイノシトール３リン酸受容体の異常症を初めて同定し、同遺伝子の欠失と点変異を脊髄小脳失調症15型において証明した。
• 臨床的観点からの成果: 治療薬の臨床治験に向けて、臨床症状の変化を先取りできる代理マーカーの開発に取り組むとともに、運動失調症に対する短期集中トレーニングの有効性を検証する二重盲検試験を実施中である。運動失調症における小脳でのuse-dependent plasticityに関して、世界で初めてエビデンスが得られる可能性がある。また、これまでわが国で実態が知られていなかった家族性痙性対麻痺について、初めての全国疫学調査を実施し、頻度、遺伝子異常について明らかにした。
• ガイドライン等の開発: 本研究班が対象とする運動失調症、脊髄小脳変性症については、既に診断ガイドラインが作成されている。
• その他行政的観点からの成果: 臨床調査個人票を近い将来の臨床治験に応用するための基礎的検討を行い、自治体による入力状況に大きな差があること、インターレーターの誤差が大きくなること、匿名化した上で年度を超えて連結調査を行うことが困難であること、などの問題点を明らかにし、これらを踏まえた個人票の改訂を準備している。
• その他のインパクト: 本研究班が担当する特定疾患の患者組織である「脊髄小脳変性症友の会」の全国総会において、運動失調症研究班として進めている研究の内容と成果の概要を紹介した。

発表件数

• 原著論文（和文）: 10件
• 原著論文（英文等）: 150件
• その他論文(和文): 57件
• その他論文(英文等): 21件
• 学会発表(国内学会): 186件
• 学会発表(国際学会等): 90件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計1件
• その他成果(特許の取得): 0件 ; 神経変性疾患の予防・治療剤 独立行政法人理化学研究所 2007.3.9.
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Takahashi T,kikuti S,Katada S,et al.; Soluble polyglutamine oligomers formed prior to inclusion body formaition are cytotoxic.; Hum Mol Genet , 17 , 345-356 (2008)
• 原著論文2: Tadkado Y,Hara K,Shimohata T,et al.; New mutation in the non-gigantic exon of SACS in japanese siblings. ; Mov Disord , 22 , 748-749 (2007)
• 原著論文3: Tada M,Onodera O,Tada M,et al.; Early development of automatic dysfunction may predict poor prgnosis in patients with multiple system atrophy.; Arch Neurol , 64 , 256-260 (2007)
• 原著論文4: Nozaki H,Ikeuti T,Kawakami A,et al.; clinical and genetic characterizations of 16q-linked autsomal dominant spinocerebellar ataxia and freqency analysis of AD-SCA in the Japanese population .; Mov Disord , 22 , 857-862 (2007)
• 原著論文5: Shimohata T,Hara K,Sanpei K,et al.; Novel locus for benign hereditary chorea with adult onset maps to chromosome 8q21.3 q23.3.; Brain , 130 , 2302-2309 (2007)
• 原著論文6: Hara K,Momose Y,Tokiguchi S,et al.; Multiplex families with multiple system atrophy.; Arch neurol , 64 , 545-551 (2007)
• 原著論文7: Hara K,Shinbo J,Nozaki H,et al.; Sacsin-related ataxia with neither retinal hypermyelination nor spasticity .; Mov Disord , 22 , 1362-1363 (2007)
• 原著論文8: Tadkahashi T,Tada M,Igarashi S,et al.; Aprataxin,causative gene product for EAOH/AOAL,repairs DNA single-strand breaks with damaged 3'-phosphate and 3'-phosphoglycolate ands.; Nucleic Acids Res , 35 , 3797-3809 (2007)
• 原著論文9: Shimohata T,Shinoda H,Nakayama H,et al.; Daytime hypoxemia,sleep-disordered breathing,and laryngopharyngeal findings in multiple system atrophy.; Arch neurol , 64 , 856-861 (2007)
• 原著論文10: Tsuji S,Onodera O,Goto J,et al.; Sporadic ataxias in Japan a population-based eqidemiological study.; Cerebellum , 1-9 (2007)
• 原著論文11: TAkahashi N,Morita M,mada T,et al.; ALDP/ABCD1 with naturally occurring missense mutations; J Neurochem , 101 , 1632-1643 (2007)
• 原著論文12: Iwaki A,Kawano Y,Miura S,et al.; Heterozygous deletion of ITPR1,but not SUMF1 in spinocerebellar ataxia type 16 ; J Med Genet , 45 , 32-35 (2008)
• 原著論文13: Ito M,Watanabe H,Kawai Y,et al.; Usefulness of combined fractional anisotorophy and apparent diffusion coefficient values for detection of involvement in multitype system atrophy.; J Neurol Neurosurg Psychiatry , 78 , 722-728 (2007)
• 原著論文14: Mihara M,Miyuai I,Hatakenaka M,et al.; Sustained prefrontal activation during ataxicgait A compensatory mechanism for ataxic stroke?; Neuroimage , 37 , 1338-1345 (2007)
• 原著論文15: Yamada M,Sato T,Tsuji S,et al.; CAG repeat disorder models and human neuropathology; Acta Neuropathol , 115 , 71-86 (2008)
• 原著論文16: Hirano R,Takeshima H et al.; Spinocelebellar ataxia with axonal neuropathy; EMBO J , 26 , 4732-4743 (2007)
• 原著論文17: Amino T,Ishikawa K,Toru S,et al.; Redefining the disease locus of 16q22.1-linked autosomal dominant cerebellar ataxia.; J Hum Genet. , 52 , 643-649 (2007)
• 原著論文18: Khan,L.A.,Yamanaka,T.,Nukina,N.; genetic impairment of autophgy intensifies expanded polyglutamine toxicity in Caenorhabditis elegants; Biochem Biophys Res Commun in press (2007)
• 原著論文19: Takiyama Y.; Sacsinopathies; Cerebellum , 6 , 353-359 (2007)
• 原著論文20: Nagai Y,Inui T,Fujikane N,et al.; A toxic monomeric comformer of the polyglutamine prptein; Nat Struct Mol Biol , 14 , 332-340 (2007)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-08
• 更新日: -