　後向き病理研究で、臨床・画像・病理所見と脳資源を集積構築中である、高齢者ブレインバンク（BBAR）中、PD（狭義）、レヴィー小体（LB）型認知症（DLB）、LB型自律神経不全症(LBPAF)の免疫組織学的再評価、病歴を再検討し、PDリゾースを構築した。
　前向き病理研究として、新開頭剖検例全例の半脳を凍結、皮膚・副腎・交感神経節・延髄・橋・黒質・嗅球・扁桃核・海馬を抗リン酸化αシヌクレイン抗体免疫染色で検討した。
　リゾースネットワーク構築として、東京大学医学部附属病院、国立国際医療センター、独立行政法人国立病院機構東京病院・静岡てんかん・神経医療センター・下志津病院、横浜労災病院、亀田総合病院で、共通のプロトコールで検索、資源化を試みた。
　前向き臨床研究として、PD疑い例はUPDRS、MMSE、長谷川式簡易知能スケール、リバーミィード行動記憶検査、Frontal Assessment Battery、Geriatric Depression Scaleで症状を評価、脳血流SPECT（ECD- SPECT eZis v3.0）、MRI（VSRAD並びに中脳被蓋計測）、CV-RR変動・Tiltテスト、MIBG心筋シンチと髄液バイオマーカー（5HIAA、HVA、タウ、リン酸化タウ、アミロイドβ蛋白）を必須検査とし、PET（糖・ドーパミン）で確認した。
　

結果と考察

　後むき病理研究で、6,910連続剖検例（2008年3月25日現在）中、200例のPDリゾース構築が完了した。前向き病理研究で、副腎が末梢自律神経を代表すること、皮膚に病変が及ぶこと、嗅球・扁桃核系が、脳幹上行系とは独立した進展経路であることを明らかにした。前向き臨床研究で、MIBG心筋シンチをドーパミンPETで検定し、特異度90%、感度70%の結果を得た。また、LBPAFの一例は皮膚生検、もう一例は胃癌のための摘出胃でLB病理を確認し、生前病理診断が行えた。

結論

パーキンソン病ブレインリゾース並びにネットワークの構築に成功し、診断・治療に貢献できた。

公開日・更新日

公開日

2008-04-07

更新日

研究報告書（紙媒体）

公開日・更新日

公開日

2009-01-22

更新日

行政効果報告

文献番号

200730023C

成果

専門的・学術的観点からの成果

パーキンソン病ブレインリゾースを、臨床からでなく病理学的背景より構築することは、臨床・画像・病理連関を行ってきた伝統がないと不可能であり、国際的にも独自のリゾースの構築を行うことができた。特に、レビー小体の進展において、偶発的レビー小体病、発症前レビー小体病、パーキンソン病、認知症を伴うパーキンソン病、レビー小体型認知症のすべてのステージを網羅できてことは今後のゲノム研究へ道を開く。

臨床的観点からの成果

パーキンソン病診断に最も用いられているMIBG心筋シンチグラフィーに関して、特異度は高いが、感度は発症早期には低く、晩期には100%に達する病期依存性であることを明らかにした。また、末梢自律神経系をおかす全身疾患であることを示しただけでなく、皮膚や摘出臓器の検討で、生前に病理確定診断が可能であることを示した点は、大きな貢献と考えられる。

ガイドライン等の開発

　パーキンソン病剖検例の病理診断ガイドラインをWebで公開し、それに基づきブレインリゾースネットワークを構築したことは、今後の病理研究の指標となる。また、MIBG心筋シンチグラフィーの有用性は、病期依存性であるという指摘は、本検査が陰性であると、パーキンソン病ではないという誤った風潮を是正するのに貢献する。また、皮膚生検のガイドラインの公表は、今後の診断への貢献が期待される。

その他行政的観点からの成果

　パーキンソン病ブレインリゾースの構築は、ゲノム研究で、パーキンソン病感受性遺伝子の同定に大きく貢献ができ、オーダーメード医療に道を開くことができた。さらに、ネットワーク構築において、パーキンソン病の臨床・画像・病理連関を通じ、研修に貢献することで、臨床レベル全体の向上による、治療への貢献をもたらすことができた点が、大きいと考えられる。

その他のインパクト

　国際神経病理学会診断シンポジウムで、日本神経病理学会の推薦を受け、本研究における蓄積を背景に、レビー小体型認知症の診断基準を口頭発表することができた。また、パーキンソン病予備群は高齢者の30%に存在するが、生前に発症するのはその10%程度であることは、業界紙に報道された。さらに、パーキンソン病の臨床診断と病理診断の一致は60%程度であることは、公開シンポジウムで患者再度より、大きな反響を得た。

発表件数

原著論文（和文）

6件

原著論文（英文等）

54件

その他論文(和文)

25件

その他論文(英文等)

4件

学会発表(国内学会)

115件

学会発表(国際学会等)

32件

その他成果(特許の出願)

0件
「出願」「取得」計0件

その他成果(特許の取得)

0件

その他成果(施策への反映)

0件

その他成果(普及・啓発活動)

0件

特許

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限ります。

原著論文1

Fumimura Y, Ikemura M, Saito Y et al.
Analysis of the adrenal gland is useful for evaluating pathology of the peripheral autonomic nervous system in Lesy body disease.
J Neuropath Exp Neurol , 66 (5) , 469-480 (2007)

原著論文2

Mizuta I, Satake W, Nakabayashi Y et al.
Multiple candidate gene analysis identifies a-synuclein as a susceptibility gene for sporadic Parkinson's disease.
Hum Mol Gen , 15 , 1151-1158 (2006)

原著論文3

Mitsui J, Saito Y, Momose T et al.
Pathology of the sympathetic nervous system corresponding to the decreased cardiac uptake in 123I-metaiodobenzylguanidine (MIBG) scintigraphy in a patient with Parkinson disease.
J Neurol Sci , 243 , 101-104 (2006)

原著論文4

Yoshimi K, Ren Yong-Ri, Seki T et al.
Possibility for neurogenesis in the substantia nigra of Parkinsonian brain.
Ann Neurol , 58 , 31-40 (2005)

原著論文5

Yamazaki M, Hasegawa, M, Mori O et al.
Tau-positive fine granules in the cerebral white matter: a novel finding among the tauopathies exclusive to parkinsonism-dementia complex of Guam.
J Neuropath Exp Neurol , 64 , 839-846 (2005)

原著論文6

Saito Y, Murayama S
Neuropathology of mild cognitive impairment
Neuropathology , 27 , 578-584 (2007)

原著論文7

Sahara N, Maeda S, Yoshiike Y et al.
Molecular chaperone-mediated tau protein metabolism counteracts the formation of granular tau oligomers in human brain.
J Neurosci Res , 85 , 3098-3108 (2007)

原著論文8

Kanekiyo T, Ban T, Aritake K et al
Lipocalin-type prostaglandin D synthase/ β-trace is a major amyloid β-chaperone in human cerebrospinal fluid.
PNAS , 104 , 6412-6417 (2007)

原著論文9

Mohri I, Kadoyama K, Kanekiyo T et al.
Prostaglandin D2 receptor, DP1 is selectively up-regulated in microglia and astrocytes within senile plaques from human patients and a mouse model of Alzheimer’s disease.
J Neuropath Exp Neurol , 66 , 469-480 (2007)

原著論文10

Maeda S, Sahara N, Saito Y et al.
Granular Tau Oligomers as Intermediates of Tau Filaments.
Biochemistry , 46 , 3856-3861 (2007)

原著論文11

Kobayashi S, Sakurai M, Murayama S etal.
A Japanese family with early-onset ataxia with motor and sensory neuropathy.
J Jeurol Sci , 254 , 44-48 (2007)

原著論文12

Ishida K., Mitoma H., Wada Y et al.
Selective loss of Purkinje cells in a patient with anti-glutamic acid decarboxylase antibody-associated cerebellar ataxia.
J Neurol Neurosurg Psychiatry , 78 , 190-194 (2007)

原著論文13

Umemura K, Yamashita N, Yu X et al.
Autotaxin expression is enhanced in frontal cortex of Alzheimer-type dementia patients.
Neurosci Lett , 400 , 97-100 (2006)

原著論文14

Maeda S, Sahara N, Saito Y et al.
Increased levels of granular tau oligomers: an early sign of brain aging and Alzheimer’s disease.
Neurosci Res , 54 , 179-201 (2006)

原著論文15

Harada H, Tamaoka A, Ishii K et al.
Beta-site APP cleaving enzyme 1 (BACE1) is increased in remaining neurons in Alzheimer's disease brains.
Neurosci Res , 54 , 24-29 (2006)

原著論文16

Saito Y, Motoyoshi Y, Kashima T et al.
Unique tauopathy in Fukuyama-type congenital muscular dystrophy.
J Neuropath Exp Neurol , 64 (12) , 1118-1126 (2006)

原著論文17

Kobayashi S, Hasegawa S, Maki T et al.
Retrograde Degeneration of the Corticospinal Tract Associated with Pontine Infarction.
J Neurol Sci , 236 (1) , 91-93 (2006)

原著論文18

Miyasaka T, Watanabe A, Saito Y et al.
Visualization of newly deposited tau in neurofibrillary tangles and neuropil threads.
J Neuropathol Exp Neurol , 2005 (64) , 665-674 (2005)

原著論文19

Tsuchiya K, Murayama S, Mitani M
Constant and severe involvement of Betz cells in corticobasal degeneration is not consistent with pyramidal signs : a clinicopathological study of ten autopsy cases.
Acta Neuropathol , 2005 (109) , 353-366 (2005)

原著論文20

Ishigami A, Ohsawa T, Hiratsuka M et al.
Abnormal accumulation of citrullinated proteins catalyzed by peptidylarginine deiminase in hippocampal extracts from patients with Alzheimer’s disease.
Neurosci Res , 2005 (80) , 120-128 (2005)

公開日・更新日

公開日

2015-05-29

更新日