アルツハイマー病巣での膜結合型プロスタグランジンＥ合成酵素１の生物学的・臨床医学的意義の解析

文献情報

• 文献番号: 200718071A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: アルツハイマー病巣での膜結合型プロスタグランジンＥ合成酵素１の生物学的・臨床医学的意義の解析
• 課題番号: H19-長寿-一般-020
• 研究年度: 平成19(2007)年度
• 研究代表者(所属機関): 工藤 一郎(昭和大学薬学部)

研究分担者(所属機関)

• 原　俊太郎(昭和大学薬学部)
• 高橋　三津雄(福岡大学薬学部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 長寿科学総合研究
• 研究開始年度: 平成19(2007)年度
• 研究終了予定年度: 平成21(2009)年度
• 研究費: 21,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

プロスタグランジン（PG）類産生を抑制する非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）がアルツハイマー病（AD）の進行を抑えることが疫学的に示されているが、PG類産生とAD進行との関連については未だ明確にされていない。本研究では、炎症刺激により発現が誘導され、様々な疾患の進行に関わる膜結合型プロスタグランジンE合成酵素１（mPGES-1）に注目し、本酵素とAD進行との関連を明らかにするとともに、mPGES-1阻害剤がADに対する治療薬となりうる可能性を検証することを目的とする。

研究方法

AD、非ADの脳神経症、対照患者の剖検脳組織を用い、mPGES-1および他のPGE合成酵素（cPGES、mPGES-2）について免疫組織化学的解析を行った。さらに、GFAPなどの各々の神経細胞に特異的なマーカー蛋白質と二重染色を行うことで、mPGES-1発現細胞を同定し、アミロイドβペプチド（Aβ）やリン酸化tauと二重染色を行うことで、病態進行とmPGES-1発現との関連を検討した。また、AD患者および健常人より尿を採取し、尿中のPGE2および代謝物をEIAキットにより定量した。さらに、実験モデルにおけるADとmPGES-1の関連について解析するために、老人斑を自然発症するADのモデルマウスTG2576の脳を用いた免疫組織化学的解析、ラット培養神経細胞C6をAβ刺激した際のmPGES-1の発現についての検討を行った。

結果と考察

1) AD患者脳の海馬では、非AD神経疾患の患者や対照者に比べ、mPGES-1の蛋白質が高発現していること、さらにAD患者の脳におけるこのmPGES-1の陽性シグナルがneuronのマーカー蛋白質MAP2の陽性シグナル及びADの病巣部（リン酸化tauの発現部位や老人斑）と重なることを見出した。一方、mPGES-1以外のPGESについては、その発現と病態との間に関連は見られなかった。
2) 16ヶ月齢のTG2576マウスの脳では、mPGES-1蛋白質が老人斑周辺のastrocytesにおいて高発現していることを見出した。そこで、mPGES-1遺伝子欠損TG2576マウスを作製し、その飼育を開始した。また、ラット培養神経細胞C6をAβで刺激すると、mPGES-1の発現が誘導されることも明らかとなった。
3) 症例数が少なくADの病態との明確な関連は示せなかったものの、AD患者で尿中PGE2およびその代謝物量が増加する傾向が見られた。

結論

AD患者の脳では、mPGES-1の発現が亢進し、その結果産生が増大したPGE2がAD進行に何らかの形で関与している可能性が示された。

公開日・更新日

• 公開日: 2008-12-14
• 更新日: -