生体内酸化ストレスによる老年性疾患の発症機構の解明と予防

文献情報

文献番号
200718002A
報告書区分
総括
研究課題名
生体内酸化ストレスによる老年性疾患の発症機構の解明と予防
課題番号
H17-長寿-一般-007
研究年度
平成19(2007)年度
研究代表者(所属機関)
石井　直明(東海大学　医学部)
研究分担者(所属機関)
  • 丸山　直記(東京都老人総合研究所)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 長寿科学総合研究
研究開始年度
平成17(2005)年度
研究終了予定年度
平成19(2007)年度
研究費
11,103,000円
研究者交替、所属機関変更
-

研究報告書（概要版）

研究目的
　老年性疾患の原因として酸化ストレスが最も注目されている。寿命や老化の速度は酸化ストレスの発生量と抗酸化能力のバランスによって決定されていることから、この両面からの研究を融合する必要がある。そのため、ミトコンドリアから活性酸素が過剰に発生するmev-1変異マウスとビタミンＣの合成能力を欠損したSMP-30マウスを用いた、活性酸素を原因とする老年性疾患の研究を行った。またミトコンドリアから発生する活性酸素を抑制する抗酸化物質の探索するために、線虫C. elegansの寿命を指標としたシステムの構築を行った。
研究方法
１．mev-1マウスが生理的老化のモデル動物になりうるかを検証するために、野生型マウスの加齢による酸化ストレスの変化を調べた。
２．SMP30はマウス・ラットを用いて、酸化ストレスを軽減する物質であるアスコルビン酸（ビタミンＣ）欠乏が脳内酸化ストレス発生に及ぼす影響を解析した。
３．抗酸化物質を簡便に探索できるシステムをC. elegansで構築するため、液体培地法の条件設定を行った。
結果と考察
１．生理的老化はミトコンドリアの活性酸素発生量の増加に起因した酸化障害の蓄積、その蓄積によるアポトーシスの過剰誘導による臓器萎縮、機能低下により生じると結論づけられた。この機構は、臓器により異なり、脳、眼、腎臓といった臓器では上記機構が強く影響し、生理的老化を引き起こしていると考えられた。このような変化がmev-1マウスにおいても生じていた。
２．脳内においてアスコルビン酸（ビタミンＣ）はスーパーオキシドを消去することが明らかとなったが、脳内酸化ストレスの指標は有意の増加を認めなかった。
３．「線虫の寿命を指標とした、新規生理活性物質スクリーニング法」を開発した。漢方の一種である大黄ミトコンドリアから発生する活性酸素の発生量を抑制することを見出した。
結論
　加齢とともに酸化ストレスが増加し、酸化ストレスの亢進や抗酸化物質の欠乏は早老の症状を示す。しかし、酸化ストレスによる傷害の程度は臓器により大きく異なった。これは、臓器ごとの酸化ストレスと老化の研究の必要性を示唆している。
　漢方や生薬の中には寿命を短縮する効果があるものも見出され、我々が開発したスクリーニング法」が寿命に変化をもたらす生理的活性を持つ物質の探索に有用なシステムであることが示唆された。

公開日・更新日

公開日
2008-04-10
更新日
-

文献情報

文献番号
200718002B
報告書区分
総合
研究課題名
生体内酸化ストレスによる老年性疾患の発症機構の解明と予防
課題番号
H17-長寿-一般-007
研究年度
平成19(2007)年度
研究代表者(所属機関)
石井　直明(東海大学　医学部)
研究分担者(所属機関)
  • 丸山　直記(東京都老人総合研究所)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 長寿科学総合研究
研究開始年度
平成17(2005)年度
研究終了予定年度
平成19(2007)年度
研究者交替、所属機関変更
-

研究報告書（概要版）

研究目的
　老年性疾患の原因として酸化ストレスが最も注目されている。寿命や老化の速度は酸化ストレスの発生量と抗酸化能力のバランスによって決定されていることから、この両面からの研究を融合する必要がある。そのため、ミトコンドリアから活性酸素が過剰に発生するmev-1変異マウスとビタミンＣの合成能力を欠損したSMP-30マウスを用いて、活性酸素を原因とする老化性疾患の研究を行った。またミトコンドリアから発生する活性酸素を抑制する抗酸化物質の探索するために、線虫C. elegansの寿命を指標としたシステムの構築を行った。
研究方法
１．ミトコンドリア電子伝達系複合体IIのSDHC遺伝子に変異を持つトランスジェニック・マウス（mev-1マウス）を作成し、酸化ストレスの個体への影響を野生型マウスと比較しながら調べた。
２． SMP-30マウスを用いて、抗酸化と老年性疾患の関係を調べた。
３．抗酸化物質を簡便に探索できるシステムをC. elegansで構築した。
結果と考察
１．生理的老化はミトコンドリアの活性酸素発生量の増加に起因した酸化障害の蓄積、その蓄積によるアポトーシスの過剰誘導による臓器萎縮、機能低下により生じると結論づけられた。この機構は、臓器により異なり、脳、眼、腎臓といった臓器では上記機構が強く影響し、生理的老化を引き起こしていると考えられた。このような変化がmev-1マウスにおいても生じていた。
２．脳内においてアスコルビン酸（ビタミンＣ）はスーパーオキシドを消去することが明らかとなったが、脳内酸化ストレスの指標は有意の増加を認めなかった。
３．「線虫の寿命を指標とした、新規生理活性物質スクリーニング法」を開発した。漢方の一種である大黄ミトコンドリアから発生する活性酸素の発生量を抑制することを見出した。
結論
　mev-1マウスがミトコンドリアから発生する活性酸素を起因とする老年性疾患のモデル動物として有用であることを示した。
　加齢とともに酸化ストレスが増加し、酸化ストレスの亢進や抗酸化物質の欠乏は早老の症状を示す。しかし、酸化ストレスによる傷害の程度は臓器により大きく異なった。これは、酸化ストレスを原因とする老化性疾患の研究が臓器ごとに必要であることを示唆した。
　我々が開発したスクリーニング法」が寿命に変化をもたらす生理的活性を持つ物質の探索に有用なシステムであることを示した。

公開日・更新日

公開日
2008-04-10
更新日
-

行政効果報告

文献番号
200718002C

成果

専門的・学術的観点からの成果
ミトコンドリア電子伝達系複合体IIのSDHC遺伝子に変異を持つトランスジェニック・マウス（mev-1マウス）が、ミトコンドリアから発生する活性酸素を起因とする老年性疾患のモデル動物として有用であることを示した。
ビタミンＣの合成能力を欠損したSMP-30マウスが抗酸化に関わる老年性疾患のモデル動物として有用であることを示した。
　我々が開発した「線虫の寿命を指標とした、新規生理活性物質スクリーニング法」が寿命に変化をもたらす生理的活性を持つ物質の探索に有用なシステムであることを示した。

臨床的観点からの成果
生理的老化はミトコンドリアの活性酸素発生量の増加に起因した酸化障害の蓄積、その蓄積によるアポトーシスの過剰誘導による臓器萎縮、機能低下により生じることを明らかにし、酸化ストレスの抑制や抗酸化能力の促進が老年性疾患発症の抑制につながることを示唆した。
ガイドライン等の開発
今後、抗酸化に関わる食品・栄養補助食品などの開発が活発になると考えられるが、生体内の活性酸素の主な発生源がミトコンドリアであるということから、ミトコンドリアから発生する活性酸素抑制効果をもつ物質の開発にmev-1マウスやSMP-30マウス、「線虫の寿命を指標とした、新規生理活性物質スクリーニング法」が有用であることを示唆した。
その他行政的観点からの成果
老年性疾患の原因として活性酸素が深く関わっていることが示唆されたが、さらに臓器により酸化ストレスの影響が異なることを示唆したことから、老年性疾患を減少させるには、酸化ストレスに対処する方法を臓器ごとに開発する必要性があることを提言できた。
その他のインパクト
　「エイジング・バイオストレス・メタボリズム研究会」（京都市、2007年4月）を開催し、mev-1マウスとSMP-30マウスの酸化ストレスが関わる老年性疾患の研究への有用性を公表した。
　静岡新聞（平成17年12月１８日）の遊歩道「がん予防研究最前線（403号）」に「発症に活性酸素関与、ビタミンなど摂取を」というタイトルでmev-1培養細胞が紹介された。

発表件数

原著論文（和文）
1件
原著論文（英文等）
20件
その他論文(和文)
8件
その他論文(英文等)
3件
学会発表(国内学会)
47件
学会発表(国際学会等)
23件
その他成果(特許の出願)
0件
「出願」「取得」計1件
その他成果(特許の取得)
0件
その他成果(施策への反映)
0件
その他成果(普及・啓発活動)
0件

特許

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限ります。

原著論文1
Yasuda K, Ishii T, Suda H et al
Age-related changes of mitochondrial structure and function in Caenorhabditis elegans
Mech. Ageing Develop. , 127 , 763-770  (2006)
原著論文2
Miyazawa M, Ishii T, Kirinashizawa M et al
Cell growth of the mouse SDHC mutant cells was suppressed by apoptosis throughout mitochondrial pathway
BioScience Trends , 2 , 22-30  (2008)
原著論文3
Yamaguchi T, Onodera A, Yasuda K et al
A low cost and quick assay system using the free-living nematode Caenorhabditis elegans to determine the effects of Kampo medicine on life span
AATEX , 13 , 1-10  (2008)

公開日・更新日

公開日
2015-06-10
更新日
-