文献情報
文献番号
200716008A
報告書区分
総括
研究課題名
侵襲の運命決定因子ＨＭＧＢ１を分子標的とした救命的治療法の開発
課題番号
H18-トランス-一般-003
研究年度
平成19(2007)年度
研究代表者(所属機関)
丸山 征郎(鹿児島大学大学院医歯学総合研究科)
研究分担者(所属機関)
- 小林紘一(慶應義塾大学医学部)
- 石坂彰敏(慶應義塾大学医学部)
- 野口隆之(大分大学医学部)
- 中島利博(聖マリアンナ医科大学難病治療研究センター)
- 前川剛志(山口大学医学部)
- 安波洋一(福岡大学医学部)
- 松下健二(国立長寿医療センター)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 医療技術実用化総合研究（基礎研究成果の臨床応用推進研究）
研究開始年度
平成18(2006)年度
研究終了予定年度
平成20(2008)年度
研究費
67,500,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
HMGB1を分子標的としたショックの救命的治療法の開発を目的とする。HMGB1は細胞外では損傷部位の止血・感染防御、そして修復に働くが、全身を循環すると、遠隔臓器の炎症と循環障害を惹起する。すなわち、局所性HMGB1は、侵襲制御と修復に働くが、循環性HMGB1はショックと臓器不全を引き起こす。本研究では、循環性HMGB1のインターベンションによるショックの救命的治療法の確立を目指す。
研究方法
１．マウス右肺に大腸菌を投与して作成した実験的誤嚥性肺炎モデルのHMGB1の動態、
２．盲腸結紮切断ラットを作製、抗HMGB1抗体投与と吸着カラムの効果、
３．頭部外傷ラットモデルとくも膜下出血患者での脳脊髄液HMGB1の動態、
４．ラットにトロンビン±HMGB1投与のモデルを作成し、両者の相乗作用について、
６．マウス肝内同種同系膵島移植の拒絶反応でのHMGB1の動態と抗体の効果、
７．変異HMGB1発現とそのトランスジェニックマウスの作成と、NOとHMGB1の分子間相互作用の解明、
などを解析した
２．盲腸結紮切断ラットを作製、抗HMGB1抗体投与と吸着カラムの効果、
３．頭部外傷ラットモデルとくも膜下出血患者での脳脊髄液HMGB1の動態、
４．ラットにトロンビン±HMGB1投与のモデルを作成し、両者の相乗作用について、
６．マウス肝内同種同系膵島移植の拒絶反応でのHMGB1の動態と抗体の効果、
７．変異HMGB1発現とそのトランスジェニックマウスの作成と、NOとHMGB1の分子間相互作用の解明、
などを解析した
結果と考察
研究結果：誤嚥性肺炎マウスでは肺胞液中と循環血中のHMGB1が高値を示した。また敗血症モデルラットにおいては、HMGB１が循環血中に増加し、中和抗体投与、あるいは除去カラムにより、HMGB1 の低下と生存率の改善を認めた。HMGB１は臓器障害のマーカーとしてだけでなく、それ自体が次の臓器障害を招くことが食道癌臨床例、中枢神経系、移植片拒絶反応でも証明された。 さらにHMGB１にトロンビンが共存すると、これらは相乗的にDICや臓器障害を惹起することが判明した。
考察：今回の一連の研究から、損傷部位あるいは移植片周囲の局所のHMGB1は損傷組織の修復に働くが、全身化すると、遠隔臓器に炎症と循環障害を引き起こすことが明らかとなった。これは臨床例での外傷、感染、手術に伴うARDS や DIC, 多臓器障害の発症機序を説明するものと考えられ、HMGB1 がそのメディエーターになっていることが検証された。そしてHMGB1 が治療の分子標的とすることの妥当性は中和抗体や吸着カラム実験から明らかとなった。
考察：今回の一連の研究から、損傷部位あるいは移植片周囲の局所のHMGB1は損傷組織の修復に働くが、全身化すると、遠隔臓器に炎症と循環障害を引き起こすことが明らかとなった。これは臨床例での外傷、感染、手術に伴うARDS や DIC, 多臓器障害の発症機序を説明するものと考えられ、HMGB1 がそのメディエーターになっていることが検証された。そしてHMGB1 が治療の分子標的とすることの妥当性は中和抗体や吸着カラム実験から明らかとなった。
結論
HMGB１のダイナミズムが、細胞、臓器、個体レベル（ヒトおよびラット、マウス）で明らかになった。動物ならびにヒト臨床例での多くの研究から、血中HMGB1が多臓器不全、さらにはショックのメディエーターであり、中和抗体、吸着カラムの有効性がラットにおいて証明された。次には大型動物での有効性と安全性を確認後、ヒトへの展開を早急にスタートするつもりである。
公開日・更新日
公開日
2008-06-20
更新日
-