アディポネクチンを標的にした糖尿病・メタボリック症候群の新規診断法・治療法の臨床応用

文献情報

• 文献番号: 200716002A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: アディポネクチンを標的にした糖尿病・メタボリック症候群の新規診断法・治療法の臨床応用
• 課題番号: H17-トランス-一般-003
• 研究年度: 平成19(2007)年度
• 研究代表者(所属機関): 門脇 孝(東京大学医学部附属病院糖尿病・代謝内科)

研究分担者(所属機関)

• 山内敏正(東京大学医学部附属病院糖尿病・代謝内科 )
• 戸辺一之(富山大学附属病院内科学(1))
• 原　一雄(東京大学医学部附属病院糖尿病・代謝内科 )
• 堀越桃子(東京大学医学部附属病院糖尿病・代謝内科 )

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 医療技術実用化総合研究（基礎研究成果の臨床応用推進研究）
• 研究開始年度: 平成17(2005)年度
• 研究終了予定年度: 平成19(2007)年度
• 研究費: 26,790,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

糖尿病・メタボリックシンドロームはわが国の高齢者における主要な疾患であり、心筋梗塞・脳卒中のリスク増大を介して日本人の健康寿命を短縮する最大の原因となっているため、分子メカニズムに立脚した革新的診断法を開発し臨床応用することが急務である。平成１９年度は、本研究によって開発されたアディポネクチン分画測定法を実際の日常臨床に応用するための臨床試験を実施した。

研究方法

本研究で開発したアディポネクチン分画測定法について臨床試験DI-6101を（株）第一化学と共同で実施し、血中アディポネクチン分画と、①グルコースクランプ法による正確なインスリン抵抗性指標との相関、② MRSによって評価される骨格筋・肝臓中性脂肪含有量との相関、③ 内臓脂肪蓄積量との相関について検討した。

結果と考察

①グルコースクランプ法によるインスリン抵抗性指標と血中アディポネクチン分画との相関：主に骨格筋におけるインスリン抵抗性を評価するグルコースクランプ法でのGIR (glucose infusion rate)と高分子量アディポネクチンとの相関は傾向に留まった。② MRSによって評価される骨格筋・肝臓中性脂肪含有量と血中アディポネクチン分画との相関: 高分子量アディポネクチンとMRSで得られた肝臓における脂肪含量は有意に相関したのに対して骨格筋における脂肪含量とは相関を認めなかった。①と②の結果は、我々のモデル動物における検討でアディポネクチンが肝臓における脂肪含量を低下させることによってインスリン抵抗性を改善するというデータと良く合致していると考えられ、アディポネクチンは肝臓におけるインスリン抵抗性という病態を良く評価することが明らかになった。③ 内臓脂肪蓄積量・メタボリックシンドロームとの関係：高分子量アディポネクチンは男女ともに内臓脂肪面積と良く相関し、アディポネクチン分画測定法がメタボリックシンドロームの基礎的病態である内臓脂肪蓄積を良く反映したバイオマーカーであることが確認された。

結論

アディポネクチン分画測定法が糖尿病・メタボリックシンドロームの病態診断に有用であることが明らかとなった。

公開日・更新日

• 公開日: 2008-06-11
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200716002B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: アディポネクチンを標的にした糖尿病・メタボリック症候群の新規診断法・治療法の臨床応用
• 課題番号: H17-トランス-一般-003
• 研究年度: 平成19(2007)年度
• 研究代表者(所属機関): 門脇 孝(東京大学医学部附属病院糖尿病・代謝内科)

研究分担者(所属機関)

• 山内敏正(東京大学医学部附属病院糖尿病・代謝内科 )
• 戸辺一之(富山大学附属病院内科学(1))
• 原　一雄(東京大学医学部附属病院糖尿病・代謝内科 )
• 堀越桃子(東京大学医学部附属病院糖尿病・代謝内科 )

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 医療技術実用化総合研究（基礎研究成果の臨床応用推進研究）
• 研究開始年度: 平成17(2005)年度
• 研究終了予定年度: 平成19(2007)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

糖尿病・メタボリックシンドロームの鍵分子であることを我々が明らかにしたアディポネクチンを標的とした革新的診断法を開発し、活力ある高齢化社会の実現に寄与する。

研究方法

(1) アディポネクチン多量体構造解析：ヒト血漿から抗体アフィニティークロマトグラフィーによりアディポネクチンを分離し、I125でラベルしたアディポネクチン分画の細胞膜への結合能、AMPKの活性化能を測定した。(2) 糖尿病・メタボリックシンドロームのバイオマーカーとしての有用性を検討する臨床試験(DI-6101): 血中アディポネクチン分画と、①グルコースクランプ法による正確なインスリン抵抗性指標との相関、② MRSによって評価される骨格筋・肝臓中性脂肪含有量との相関、③ 内臓脂肪蓄積量との相関について検討した。

結果と考察

(1)アディポネクチン多量体構造の解析：LMW、MMW、HMW、Alb-LMWアディポネクチンの存在を見出し、HMWアディポネクチンが細胞膜結合能、AMPK活性化能が高いことを明らかにした。特異抗体とproteaseを用いたアディポネクチン分画測定法を製品化し特許出願し、アディポネクチン分画測定がメタボリックシンドロームの診断に有用であることを報告した。(2)①グルコースクランプ法によるGIRとアディポネクチン分画との相関は傾向に留まった。②高分子量アディポネクチンと肝臓における脂肪含量は有意に相関し、骨格筋における脂肪含量とは相関を認めなかった。我々のモデル動物でアディポネクチンは肝臓脂肪含量を低下させてインスリン抵抗性を改善するという知見と合致し、アディポネクチンは肝臓におけるインスリン抵抗性を良く評価することが出来ると考えられた。③高分子量アディポネクチンは男女ともに内臓脂肪面積と良く相関し、アディポネクチン分画測定法が内臓脂肪蓄積を良く反映したバイオマーカーであることを確認した。

結論

アディポネクチン分画測定法は糖尿病・メタボリリックシンドロームの病態診断に有用であることが確認された。アディポネクチン分画測定法の日常臨床への応用により糖尿病・メタボリリックシンドロームの診療水準が向上することが期待される。本研究の成果は、心筋梗塞・脳卒中発症率の低下を介し、国民医療費増大の抑制と国民の健康増進に貢献することが期待される。

公開日・更新日

• 公開日: 2008-06-11
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200716002C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 我々のモデル動物や細胞レベルにおける検討で明らかになってきたアディポネクチンの糖尿病・メタボリックシンドロームの発症・進展における役割が、実際にヒトにおいてもあてはまることが今回の成果から示唆されたことで、今後ますますこの分野の検討が学術的にも重要であることが改めて明らかになった。
• 臨床的観点からの成果: 本研究で開発できたアディポネクチン分画測定が、日常臨床における糖尿病・メタボリックシンドロームの存在診断・病態診断に有用であることが明らかになった。アディポネクチン分画測定法の日常臨床への応用により糖尿病・メタボリリックシンドロームの診療水準が向上することが期待される。本研究の成果は、心筋梗塞・脳卒中発症率の低下を介し、国民医療費増大の抑制と国民の健康増進に貢献することが期待される。
• ガイドライン等の開発: 本研究によって得られる成果は、糖尿病診療水準の大幅な向上につながり、糖尿病に伴う合併症によるQOL（生活の質）低下の防止と心筋梗塞・脳卒中発症率の低下を介し、国民医療費増大の抑制と国民の健康増進に大きく貢献をすることが期待できる。日本における糖尿病罹患者数の多さや今後の増加率を考慮すると、本研究による成果は社会的な波及効果が極めて高いと考えられる。
• その他行政的観点からの成果: 本研究によって得られる成果は、将来的に糖尿病に伴う合併症によるQOL（生活の質）低下の防止と心筋梗塞・脳卒中発症率の低下を介し、国民医療費増大の抑制と国民の健康増進に大きく貢献をすることが期待できる。日本における糖尿病罹患者数の多さや今後の増加率を考慮すると、本研究による成果は社会的な波及効果が極めて高いと考えられる。
• その他のインパクト: 本研究によって製品化されたキットは、臨床検査会社(SRL)によって、全国的に受託測定が行われ、実際の臨床現場で利用されるようになった。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 8件
• その他論文(和文): 5件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 3件
• 学会発表(国際学会等): 0件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計3件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Okamoto M, Ohara-Imaizumi M, Kubota N, 他; Adiponectin induces insulin secretion in vitro and in vivo at a low glucose concentration; Diabetologia, publication online (2008)
• 原著論文2: Kubota N, Yano W, Kubota T 他; Adiponectin stimulates AMP-activated proteinkinase in the hypothalamus and increases food intake.; Cell Metab (2007)
• 原著論文3: Ebinuma H, Miida T, Yamauchi T 他; mproved ELISA for selective measurement of adiponectin multimers and identification of adiponectin in human cerebrospinal fluid.; Clin Chem (2007)
• 原著論文4: Ishikawa M, Kitayama J, Yamauchi T 他; Adiponectin inhibits the growth and peritoneal metastasis of gastric cancer through its specific membrane receptors AdipoR1 and AdipoR2; Cancer Sci (2007)
• 原著論文5: Hada Y, Yamauchi T, Waki H 他; Selective purification and characterization of adiponectin multimer species from human plasma; Biochem Biophys Res Commun (2007)
• 原著論文6: Hara K, Yamauchi T, Imai Y 他; Reduced adiponectin level is associated with severity of coronary artery disease; Int Heart J (2007)
• 原著論文7: Hara K, Horikoshi M, Yamauchi T 他; Measurement of the high- molecular- weight form of adiponectin in plasma is useful for the prediction of insulin resistance and metabolic syndrome; Diabetes Care (2006)
• 原著論文8: Ebinuma H, Miyazaki O, Yago H 他; A novel ELISA system for selective measurement of human adiponectin multimers by using proteases; Clinica Chemica Acta (2006)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-05-26
• 更新日: -