文献情報
文献番号
200710002A
報告書区分
総括
研究課題名
ランダムアプローチによるエイズおよびエイズ関連疾患に対する新規治療標的の網羅的探索および新規治療薬開発
課題番号
H18-創薬-一般-001
研究年度
平成19(2007)年度
研究代表者(所属機関)
武部 豊(国立感染症研究所 エイズ研究センター)
研究分担者(所属機関)
- 駒野 淳(国立感染症研究所 エイズ研究センター )
- 高橋 信弘(東京農工大学農学部)
- 山越 智(国立感染症研究所生物活性物質部)
- 村上 努(国立感染症研究所 エイズ研究センター )
- 森川 裕子(社）北里生命科学研究所)
- 岡田 誠治(熊本大学エイズ学研究センター)
- 程 久美子(東京大学大学院理学系研究科)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 創薬基盤推進研究（政策創薬総合研究）
研究開始年度
平成18(2006)年度
研究終了予定年度
平成20(2008)年度
研究費
30,000,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
エイズおよびエイズ関連疾患に対する新規治療標的・創薬シーズの探索
研究方法
ウイルスタンパク質の生物学的性質を利用した各種アッセイ、および細胞培養による新たな感染・増殖アッセイ系を開発・樹立し、化合物ライブラリーを用いて、新規阻害剤の探索を行った。また、プロテオミックスの手法を用いて、ウイルス増殖に関与する新しい宿主因子・治療標的の探索を行った。
結果と考察
新規HIV-1阻害剤の探索を進め、1) Gag-gag多量体形成を阻害するシーズ化合物172A6（森川班員）。2) HIV-1 Vpr拮抗物質（YAM1, YAM2）（増田協力班員）。3) submiclomolarのEC50をもつHIV-1阻害剤（駒野班員）。4) Nef阻害活性物質2C（岡田班員） などを同定した。またプロテオミックスの手法を用いることにより、Rev結合タンパク質SF2p32と核小体内で相互作用するFIBおよびNNP1を同定した（高橋班員）。また HIV-1 Envのウイルス粒子への取り込みに関与する因子として報告されているTIP47の機能の検証を行った（村上班員）。
一方、エイズ関連疾患として重要性の高いHCVに対する創薬シーズ探索を進め、これまで類例を見ないHCVエントリー阻害剤 を同定した。しかも、非常に興味深いことに、Molecular dockingによる解析の結果、本阻害剤の分子標的はHCVエントリー受容体CD81分子そのものである可能性が明らかとなった（武部班員）。また、エイズ関連悪性腫瘍の原因として重要なEBV EBNA-1タンパク質のoriPへの結合阻害活性をもつ化合物の探索を行い、いくつかの候補化合物を同定した（山越班員）。
本研究班の第３の柱として核酸創薬に向けた基盤的解析手法の開発を行い、ウイルス配列内で保存度が高く、高度のRNA干渉効果をもち、且つoff-target効果（副作用）の少ない至適siRNAを設計するWeb server siVirus (http://siVirus.RNAi.jp/)を、出版・公開した（程班員）。
一方、エイズ関連疾患として重要性の高いHCVに対する創薬シーズ探索を進め、これまで類例を見ないHCVエントリー阻害剤 を同定した。しかも、非常に興味深いことに、Molecular dockingによる解析の結果、本阻害剤の分子標的はHCVエントリー受容体CD81分子そのものである可能性が明らかとなった（武部班員）。また、エイズ関連悪性腫瘍の原因として重要なEBV EBNA-1タンパク質のoriPへの結合阻害活性をもつ化合物の探索を行い、いくつかの候補化合物を同定した（山越班員）。
本研究班の第３の柱として核酸創薬に向けた基盤的解析手法の開発を行い、ウイルス配列内で保存度が高く、高度のRNA干渉効果をもち、且つoff-target効果（副作用）の少ない至適siRNAを設計するWeb server siVirus (http://siVirus.RNAi.jp/)を、出版・公開した（程班員）。
結論
新規阻害剤スクリーニング系の開発によってエイズおよびエイズ関連疾患に対するいくつかの創薬シーズを同定した。これまでに類例のないHCVエントリー受容体CD81を直接の分子標的とする新規のHCVエントリー阻害剤の同定は特記すべき成果と考えられる。
公開日・更新日
公開日
2008-04-11
更新日
-