ライソゾーム病（ファブリー病含む）に関する調査研究

文献情報

• 文献番号: 200633002A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: ライソゾーム病（ファブリー病含む）に関する調査研究
• 課題番号: H16-難治-一般-002
• 研究年度: 平成18(2006)年度
• 研究代表者(所属機関): 衛藤 義勝(東京慈恵会医科大学小児科学講座・ＤＮＡ医学研究所)

研究分担者(所属機関)

• 鈴木　義之(国際医療福祉大学大学院)
• 芳野　信(久留米大学　医学部　小児科学)
• 田中　あけみ(大阪市立大学大学院医学研究科　医学部　発達小児医学)
• 島田　隆(日本医科大学　生化学第二講座)
• 酒井　規夫(大阪大学大学院医学系研究科　医学部　小児発達医学講座)
• 高田　五郎(秋田大学　医学部　小児科学)
• 高柳　正樹(千葉県こども病院　代謝科)
• 大野　耕策(鳥取大学　医学部　脳神経小児科)
• 辻　省次(東京大学大学院医学系研究科　医学部　神経内科学)
• 難波　栄二(鳥取大学 生命機能研究支援センター)
• 鈴木　康之(岐阜大学医学部　医学教育開発センター)
• 桜庭　均(（財）東京都医学研究機構　東京都臨床医学総合研究所)
• 北川　照男(（財）東京都予防医学協会)
• 桜川　宣男(北里大学医療衛生学部再生医学寄附講座)
• 奥山　虎之(国立成育医療センター　遺伝心療科)
• 坪井　一哉(名古屋セントラル病院　血液内科)
• 松田　純子(東海大学　未来科学技術共同研究センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成16(2004)年度
• 研究終了予定年度: 平成18(2006)年度
• 研究費: 26,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究の最終目的はライソゾーム病（LSD）患者の予後の改善にあり、このために自然歴、ADL, QOLの実態を把握し、現行の治療法の効果や副作用状況を明らかにする。

研究方法

臨床像の把握　LSD患者に対するQOL、ADLのアンケート調査、実態調査。ファブリー病のハイリスクスクリーニングを開発。 病態解析　神経型ゴーシェ病の疾患モデルマウスの作成、　I-cell病の遺伝子GNPTAB解析、蓄積物質を同定。ニーマンピック病Ａ/Ｂ型の細胞内スフィンゴミエリン蓄積とABC蛋白との関係の解析。ファブリー病患者における血管の機能的障害機序を検討。GM1-ガングリオシドーシスに対するケミカルシャペロン療法開発のための基礎的研究とその神経変性機構の分子解明を目的としたマイクロアレイ発現解析。ムコ多糖症（MPS）の系統的遺伝診断法を確立。 パーキンソン患者におけるGaucher病の原因GBA遺伝子の解析。　新規治療法開発　MLD、Krabbe病の遺伝子治療。　ケミカルシャペロン療法の対象としてのGM1-ガングリオシドーシスの神経学的検査法を開発。　ヒト羊膜間葉細胞のSP細胞の細胞生物学的性質、N-octyl-β-valienamime (NOV) および関連薬剤の酵素活性増強効果(EEA)を検討。

結果と考察

アンケート、クリーニングなどで酵素補充療法の出現に伴う評価の基礎データが得られた。サポシンC欠損マウスは神経型Gaucher病のモデルの可能性が見いだされ、ファブリー病患者の血管トーヌス調節障害機構、スフィンゴミエリン蓄積細胞でのABC蛋白発現低下のニーマンピックA・B病態への関与、I-cell病細胞のライソゾームへの糖複合体大量蓄積が確認され、GM1-ガングリオシドーシスモデルマウスの重症度や進行の評価に有用な神経学的評価法の確立、新規β-ガラクトシダーゼ遺伝子変異の同定、ムコ多糖症（MPS）の系統的遺伝診断法の確立がなされた。遺伝子治療ではAAVのMLDマウスへの実験が有望な結果を得、またGaucher病の遺伝子RecNciI変異がパーキンソニズムとの相関、羊膜由来のSP細胞の細胞ベクターとしての有用性、NOVおよび関連薬剤のGaucher病への酵素活性増強効果(EEA)が示唆された。これらは厚生労働省科学研究費補助金難治性疾患克服事業ライソゾーム病（ファブリー病含む）調査研究班のホームページ上に適宜掲載していく予定である。

結論

様々な観点からの研究の成果が見られ、LSD患者の方々の予後向上に役立つと考えられた。

公開日・更新日

• 公開日: 2007-04-23
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200633002B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: ライソゾーム病（ファブリー病含む）に関する調査研究
• 課題番号: H16-難治-一般-002
• 研究年度: 平成18(2006)年度
• 研究代表者(所属機関): 衛藤 義勝(東京慈恵会医科大学小児科学講座・ＤＮＡ医学研究所)

研究分担者(所属機関)

• 鈴木　義之(国際医療福祉大学大学院)
• 芳野　信(久留米大学　医学部　小児科学)
• 田中　あけみ(大阪市立大学大学院医学研究科　医学部　発達小児医学)
• 島田　隆(日本医科大学　生化学第二講座)
• 酒井規夫(大阪大学大学院医学系研究科　医学部　小児発達医学講座)
• 高田　五郎(秋田大学　医学部　小児科学)
• 高柳　正樹(千葉県こども病院　代謝科)
• 大野　耕策(鳥取大学　医学部　脳神経小児科)
• 辻　省次(東京大学大学院医学系研究科　医学部　神経内科学)
• 難波　栄二(鳥取大学生命機能研究支援センター)
• 鈴木　康之(岐阜大学医学部　医学教育開発センター)
• 桜庭　均(（財）東京都医学研究機構　東京都臨床医学総合研究所)
• 北川　照男(（財）東京都予防医学協会)
• 桜川　宣男(北里大学医療衛生学部再生医学寄附講座)
• 奥山　虎之(国立成育医療センター　遺伝心療科)
• 坪井　一哉(名古屋セントラル病院　血液内科)
• 松田　純子(東海大学　未来科学技術共同研究センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成16(2004)年度
• 研究終了予定年度: 平成18(2006)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

ライソゾーム病（LSD）患者の予後の改善を最終的な目的として、実態調査、病態解析、新治療開発といった視点で各研究に取り組んだ。

研究方法

臨床像の把握　LSD患者に対するQOL、ADLのアンケート調査、自然歴、酵素補充療法の効果と副作用を含めた実態調査。ファブリー病尿のハイリスクスクリーニング開発。 病態解析　サポシン欠損マウスの作成、　クラッベ・I-cell病の遺伝子解析。ニーマンピック病Ａ/Ｂ型の日本人遺伝子解析と病態解析。Gaucher病、ファブリー病患者でのサイトカインと関連する病態機構を検討。GM1-ガングリオシドーシスに対するケミカルシャペロン療法開発のための基礎的研究とその神経変性機構の分子解明を目的としたマイクロアレイ発現解析。ムコ多糖症（MPS）の系統的遺伝診断法を確立。 パーキンソン患者におけるGaucher病の原因GBA遺伝子の解析。　新規治療法開発　MLD、Krabbe病の遺伝子治療研究。　ケミカルシャペロン療法の対象としてのGM1-ガングリオシドーシスの神経学的検査法開発。　ヒト羊膜間葉細胞のSP細胞の細胞生物学的性質、N-octyl-β-valienamime (NOV) および関連薬剤の酵素活性増強効果(EEA)の検討。

結果と考察

アンケート、スクリーニングなどで酵素補充療法の出現に向けて精神面も含めた評価の基礎データが得られた。サポシン欠損A,C,Dマウスの作成と解析、サイトカイン解析によるクラッベ病、ファブリー病患者の血管トーヌス調節障害機構、スフィンゴミエリン蓄積細胞でのABC蛋白発現低下のニーマンピックA・B病態への関与、I-cell病細胞のライソゾームへの糖複合体大量蓄積が確認され、GM1-ガングリオシドーシスモデルマウスの重症度や進行の評価に有用な神経学的評価法の確立、新規β-ガラクトシダーゼ遺伝子変異の同定、ムコ多糖症（MPS）の系統的遺伝診断法の確立がなされた。遺伝子治療ではAAVのMLDマウスへの実験が有望な結果を得、またGaucher病の遺伝子RecNciI変異とパーキンソニズムとの相関、羊膜由来のSP細胞の細胞ベクターとしての有用性、NOVおよび関連薬剤のGaucher病への酵素活性増強効果(EEA)、ニーマンピックC神経変性のサイトカイン関与が示唆された。

結論

今回の集約的研究成果はLSDの総合的予後向上に役立つと考えられた。

公開日・更新日

• 公開日: 2007-04-23
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200633002C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: サポシン欠損A,C,Dマウスの作成と解析、サイトカイン解析によるクラッベ病、ファブリー病患者の血管トーヌス調節障害機構、スフィンゴミエリン蓄積細胞でのABC蛋白発現低下のニーマンピックA・B病態への関与、I-cell病細胞のライソゾームへの糖複合体大量蓄積が確認され、GM1-ガングリオシドーシスモデルマウスの重症度や進行の評価に有用な神経学的評価法の確立、新規βーガラクトシダーゼ遺伝子変異の同定、ムコ多糖症（MPS）の系統的遺伝診断法の確立がなされた。
• 臨床的観点からの成果: アンケート、スクリーニングなどで酵素補充療法の出現に向けて精神面も含めた評価の基礎データが得られた。遺伝子治療ではAAVのMLDマウスへの実験が有望な結果を得、またGaucher病の遺伝子RecNciI変異とパーキンソニズムとの相関、羊膜由来のSP細胞の細胞ベクターとしての有用性、NOVおよび関連薬剤のGaucher病への酵素活性増強効果(EEA)、ニーマンピックC神経変性のサイトカイン関与が示唆された。
• ガイドライン等の開発: 1.日本ファブリー病フォーラム編集（ファブリー病診療ガイドライン 9. 診断ガイドライン(4) 特定疾患診断基準の執筆）; 2.ファブリー病ハイリスクスクリーニングのガイドラインを設定。; 3.「先天性代謝異常疾患における造血幹細胞移植の治療効果に関する研究」に参加しており、これによる代謝疾患に対する造血幹細胞移植のガイドライン作成を目指している。
• その他行政的観点からの成果: 1.ムコ多糖症I型酵素製剤の個人輸入による使用成績を報告、これにより、治療薬アウドラザイムの早期承認に貢献できた。; 2.わが国のライソゾーム病患者の実態調査として、基本的ADLおよび健康関連QOL、ポンペ病患者における健康関連QOL調査、ゴーシェ病患者における健康関連QOL調査を行った。; 3.ファブリー病のハイリスクスクリーニング法開発は、腎不全と心不全の予防に役立つと期待され、尿GL-3の測定は酵素補充療法効果の判定に役立つので、治療基準設定にも応用できる。
• その他のインパクト: 衛藤義勝:明日の医療「難病」．上毛新聞 2007．3.1,明日の医療「難病」．山梨日日新聞2007． 2.22,明日の医療「難病」．鳥取県 日本海新聞 2007．2.22,明日の医療「難病」．宮崎日日新聞,2007．2.19,明日の医療「難病」．高知新聞 2007．2.16; 「難病と闘う子供たち,私たちはこんな病気と戦っています。」 TBSテレビ 2007.1．9; 桜庭 均：進む難病対策．酵素補充療法．NHKきょうの健康，2005.2.28

発表件数

• 原著論文（和文）: 16件
• 原著論文（英文等）: 125件
• その他論文(和文): 65件
• その他論文(英文等): 10件
• 学会発表(国内学会): 242件
• 学会発表(国際学会等): 74件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計4件
• その他成果(特許の取得): 0件 ; 1)歯の製造方法および歯形成用間葉系細胞。櫻川宣男、他 特願2007－049128 2)脂肪組織由来幹細胞からの骨髄を形成するための組成物およびその方法 島田隆 他、特願2004-133827
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 3件 ; 研究班ホームページ作成http://www.japan-lsd-mhlw.jp/index.html クラッべ病の患者と親の会、春、夏のセミナー開催、ライソゾーム病研究会患者会フォーラム開催

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Kawashima, I., Ohsawa M., Fukushige, T., et al.; Cytochemical analysis of storage materials in cultured skin fibroblasts from patients with I-cell disease. ; Clin. Chim. Acta, , 378 , 142-146 (2007)
• 原著論文2: Kurai, T., Hisayasu, S., Kitagawa, R., et al.; AAV1 mediated co-expression of formylglycine-generating enzyme and arylsulfatase A efficiently corrects sulfatide storage in a mouse model of mitachromatic leukodystrophy.; Mol. Ther. , 15 , 38-43 (2007)
• 原著論文3: Ohsaki, Y., Sugimoto, Y., Suzuki, M., et al. ; Xholesterol depletion facilitates ubiquitylation of NPC1 and its association with SKD1/Vps4. ; J Cell Sci . , 119 (13) , 2643-2653 (2006)
• 原著論文4: Xu, C., Sakai, N., Taniike, M., et al.,; Six novel mutations detected in GALC gene in 17 Japanese patients with Krabbe disease and new genotype-phenotype correlation.; J Hum Genet. , 51 (6) , 548-554 (2006)
• 原著論文5: Oheda, Y., Kotani, M., Murata, M., et al.; Elimination of abnormal sialylglycoproteins in fibroblasts with sialidosis and galactosialidosis by normal gene transfer and enzyme replacement. ; Glycobiology. , 16 (4) , 271-280 (2006)
• 原著論文6: Sakuraba, H., Chiba, Y., Kotani, M., et al.; Corrective effect on Fabry mice of yeast recombinant human -galactosidase with N-linked sugar chains suitable for lysosomal delivery. ; J. Hum. Genet. , 51 (4) , 341-352 (2006)
• 原著論文7: Kawashima, I., Takeuti, I., Ohsawa, M., et al.; Phospholipid storage in the myocardium of a unique Japanese case of idiopathic cardiomyopathy. ; Clin. Chim. Acta, , 372 , 154-157 (2006)
• 原著論文8: Sakuraba, H., Sawada, M., Matsuzawa, F., et al.; Molecular pathogenesis and enzyme replacement therapies for lysosomal diseases.; Curr. Drug Targets Central Nervous System and Neurological Disorders. , 5 , 401-413 (2006)
• 原著論文9: Sakuraba, H., Murata-Ohsawa, M., Kawashima, I., et al.; Comparison of the effects of agalsidase alfa and agalsidase beta on cultured human Fabry fibroblasts and Fabry mice. ; J. Hum. Genet. , 51 (3) , 180-188 (2006)
• 原著論文10: Iwasaki, H., Watanabe, H., Iida, M., et al.; Fibroblast screening for chemical chaperone therapy in β-galactosidosis.; Brain Dev. , 28 (8) , 482-486 (2006)
• 原著論文11: Kitagawa, T., Ishige, N., Suzuki, K,. et al. ; Non-invasive screening method for Fabry disease by measuring globotriaosylceramide (GL-3) in whole urine samples using tandem mass spectrometry.; Mol Genet Metab. , 85 , 196-202 (2005)
• 原著論文12: Takakusaki, Y., Hisayasu, S., Hirai, Y., et al.; Co-expression of FGE is essential for synthesis and secretion of functional arylsulfatase A in a mouse model of metachromatic leukodystrophy. ; Hum. Gene Ther. , 16 (8) , 929-936 (2005)
• 原著論文13: Ohsawa, M., Kotani, M., Tajima, Y., et al.; Establishment of immortalized Schwann cells from Sandhoff mice and corrective effect of recombinant human beta-hexosaminidase A on the accumulated GM2 ganglioside.; J. Hum. Genet. , 50 (9) , 460-467 (2005)
• 原著論文14: Shen, JS., Meng, XL., Maeda, H,. et al.; Widespread gene transduction to the central nervous system by adenovirus in utero: ; implication for prenatal gene therapy to brain involvement of lysosomal storage disease.; J Gene Med. , 6 (11) , 1206-1215 (2005)
• 原著論文15: Kotani, M., Yamada, H., Sakuraba, H.; Cytochemical and biochemical detection of intracellularly accumulated sialyl glycoconjugates in sialidosis and galactosialidosis fibroblasts with Maackia amurensis.; Clin. Chim. Acta. , 344 , 131-135 (2004)
• 原著論文16: Ishiwari, K., Kotani, M., Suzuki, M., et al. ; Clinical, biochemical, and cytochemical studies on a Japanese Salla disease case associated with a renal disorder. ; J. Hum. Genet. , 49 (12) , 656-663 (2004)
• 原著論文17: Yamamoto, T., Feng, J-H., Higaki, K., et al.; Increased NPC1 mRNA in skin fibroblasts from Niemann-Pick disease type C patients.; Brain Dev. , 26 (4) , 245-250 (2004)
• 原著論文18: Lin, H., Sugimoto, Y., Ohsaki, Y., et al.; N-Octyl-β-valienamine up-regulates activity of F213I mutant β-glucosidase in cultured cells:a potential chemical chaperone therapy for Gaucher disease.Biochim ; Biophys Acta. , 1689 (3) , 219-228 (2004)
• 原著論文19: Ohara, S., Ukita, Y., Ninomiya, H., et al.; Axonal dystrophy of dorsal root ganglion sensory neurons in a mouse model of Niemann-Pick disease type C.; Experimental Neurology. , 187 (2) , 289-298 (2004)
• 原著論文20: Sakuraba, H., Matsuzawa, F., Aikawa, S., et al.; Structural and immunocytochemical studies on α -N-acetylgalactosaminidase deficiency (Schindler/Kanzaki disease).; J. Hum. Genet. , 49 (1) , 1-8 (2004)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-08
• 更新日: -