薬剤耐性ＨＩＶの発生動向把握のための検査方法・調査体制確立に関する研究

文献情報

• 文献番号: 200629001A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 薬剤耐性ＨＩＶの発生動向把握のための検査方法・調査体制確立に関する研究
• 課題番号: H16-エイズ-一般-001
• 研究年度: 平成18(2006)年度
• 研究代表者(所属機関): 杉浦 亙(国立感染症研究所エイズ研究センター)

研究分担者(所属機関)

• 桑原　健(独立行政法人国立病院機構大阪医療センター薬剤科)
• 潟永　博之(国立国際医療センターエイズ治療・研究開発センター)
• 金田　次弘(独立行政法人国立病院機構名古屋医療センター臨床研究センター)
• 加藤　真吾(慶應義塾大学医学部微生物免疫学教室)
• 児玉　栄一(京都大学ウィルス研究所附属エイズ研究施設感染免疫研究領域)
• 巽　正志(国立感染症研究所エイズ研究センター)
• 白阪　琢磨(独立行政法人国立病院機構大阪医療センターHIV/AIDS先端医療開発センター)
• 松下　修三(熊本大学エイズ学研究センター)
• 仲宗根　正(国立感染症研究所エイズ研究センター)
• 小池　隆夫(北海道大学大学院医学研究科病態制御学講座)
• 山本　政弘(独立行政法人国立病院機構九州医療センター感染症対策室)
• 伊藤　俊広(独立行政法人国立病院機構仙台医療センター血液内科)
• 稲吉　恵(静岡県環境衛生科学研究所微生物部)
• 近藤　真規子(神奈川県衛生研究所微生物部)
• 貞升　健志(東京都健康安全研究センター微生物部)
• 健山　正男(琉球大学大学院医学研究科・感染病態制御学講座)
• 原　孝(茨城県衛生研究所)
• 山口　由美(独立行政法人産業技術総合研究所生物情報解析研究センター)
• 森　治代(大阪府立公衆衛生研究所ウィルス課)
• 上田　幹夫(石川県立中央病院血液病治療部)
• 下条　文武(新潟大学医歯学総合病院第2内科)
• 木村　昭郎(広島大学原爆放射線医科学研究所ゲノム疾患治療研究部門)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 エイズ対策研究
• 研究開始年度: 平成16(2004)年度
• 研究終了予定年度: 平成18(2006)年度
• 研究費: 101,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

我が国における薬剤耐性HIVの調査体制の確立と、薬剤耐性HIV症例の増加を抑制する対策を提案すること。

研究方法

研究班では①新規HIV/AIDS診断症例の捕捉と薬剤耐性検査・調査体制の確立を行う疫学調査研究。②至適治療を支援するために治療薬剤血中濃度のモニタリング研究に取り組む治療最適化研究。③薬剤耐性HIVの増加の抑制を目指した薬剤耐性基礎研究の三つのグループに分かれて研究に取り組んだ。

結果と考察

疫学調査研究で実施した平成18年度の新規診断症例における薬剤耐性調査の結果、薬剤耐性検出頻度は全体で6.3％、薬剤クラス別に見るとヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤(NRTI)耐性は4.1％、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤(NNRTI)耐性変異0.8％、プロテアーゼ阻害剤(PI)耐性変異1.5％であった。参加施設間の検査精度を評価する外部精度管理を実施した結果、平成18年度は正答率が100％であった。治療最適化研究で立ち上げている血中濃度ホームページの平成18年度までのアクセス件数は3690件、パスワード取得者132名、そして測定数は735検体を達成した。平成18年度からはefavirenzの血中濃度に影響するとされるCYP2B6遺伝子検査の受付も開始した。非侵襲的な手法による血中濃度の評価方法として唾液中の薬剤濃度の測定を試みた。その結果唾液20 µLよりLC-MS/MSを用いてAZT、3TC、efavirenz、atazanavir、lopinavirの定量に成功した。新たに承認されたプロテアーゼ阻害剤atazanavirの日本人における血中薬物動態の解析を行った。その結果、日本人におけるatazanavirトラフ値は欧米人と差が無いことが確認された。薬剤耐性基礎研究では、分担研究者は個々に薬剤耐性の克服に繋がる基礎研究に取り組み多数の成果を挙げた。

結論

平成18年の新規HIV/AIDS診断症例の調査では薬剤耐性症例の頻度はまだ低いレベルに留まっており、高度耐性症例も認められなかった。過去3年のデーターと比較しても増減は明確ではなく、その判断には今後の継続的な調査が必要と思われる。治療薬剤血中濃度測定検査は利用者が増加しており、治療現場での検査の実施が定着しつつある。薬剤耐性HIVの基礎研究において多くの成果を挙げた。

公開日・更新日

• 公開日: 2007-04-13
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200629001B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 薬剤耐性ＨＩＶの発生動向把握のための検査方法・調査体制確立に関する研究
• 課題番号: H16-エイズ-一般-001
• 研究年度: 平成18(2006)年度
• 研究代表者(所属機関): 杉浦 亙(国立感染症研究所エイズ研究センター)

研究分担者(所属機関)

• 桑原　健(独立行政法人国立病院機構大阪医療センター薬剤科)
• 潟永　博之(国立国際医療センターエイズ治療・研究開発センター)
• 金田　次弘(独立行政法人国立病院機構名古屋医療センター臨床研究センター)
• 加藤　真吾(慶応義塾大学医学部微生物免疫学教室)
• 児玉　栄一(京都大学ウィルス研究所附属エイズ研究施設感染免疫研究領域)
• 巽　正志(国立感染症研究所エイズ研究センター )
• 白阪　琢磨(独立行政法人国立病院機構大阪医療センターHIV/AIDS先端医療開発センター)
• 松下　修三(熊本大学エイズ学研究センター)
• 仲宗根　正(国立感染症研究所エイズ研究センター )
• 小池　隆夫(北海道大学大学院医学研究科病態制御学講座)
• 山本　政弘(独立行政法人国立病院機構九州医療センター感染症対策室)
• 伊藤　俊広(独立行政法人国立病院機構仙台医療センター血液内科)
• 稲吉　恵(静岡県環境衛生科学研究所微生物部)
• 近藤　真規子(神奈川県衛生研究所微生物部)
• 貞升　健志(東京都健康安全研究センター微生物部)
• 健山　正男(琉球大学大学院医学研究科・感染病態制御学講座)
• 原　孝(茨城県衛生研究所)
• 山口　由美(独立行政法人産業技術総合研究所生物情報解析研究センター)
• 森　治代(大阪府立公衆衛生研究所ウィルス課)
• 上田　幹夫(石川県立中央病院血液病治療部)
• 下条　文武(新潟大学医歯学総合病院)
• 木村　昭郎(広島大学原爆放射線医科学研究所ゲノム疾患治療部門血液内科)
• 浅黄　司(独立行政法人国立病院機構宮城病院)
• 松田　善衛(東京大学医科学研究所アジア感染症研究拠点)
• 山本　善彦(独立行政法人国立病院機構大阪医療センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 エイズ対策研究
• 研究開始年度: 平成16(2004)年度
• 研究終了予定年度: 平成18(2006)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

我が国における薬剤耐性HIVの調査体制の確立と、薬剤耐性HIV症例の増加を抑制する対策を提案すること。

研究方法

研究班では①新規HIV/AIDS診断症例の捕捉と薬剤耐性検査・調査体制の確立を行う疫学調査研究。②至適治療を支援するために治療薬剤血中濃度のモニタリング研究に取り組む治療最適化研究。③薬剤耐性HIVの増加の抑制を目指した薬剤耐性基礎研究の三つのグループに分かれて研究に取り組んだ。

結果と考察

疫学調査研究では平成15～18年は新規HIV/AIDS診断症例の薬剤耐性検査を実施した。同期間エイズ動向委員会に報告された3340名のおよそ30％に相当する。総計1290例の症例を収集した。調査の結果、新規診断症例における薬剤耐性検出の頻度は全体で4.8％、年別ではH15:4.5％, H16:4.2％, H17:4.5％、H18:6.3%)であった。薬剤クラス別では全期間をとおしてヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤(NRTI)耐性は3.1％、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤(NNRTI)耐性変異0.8％、プロテアーゼ阻害剤(PI)耐性変異1.4％であった。耐性検査の施設間差を評価する外部精度管理を実施した。参加15施設に送付し、同一検体を送付し耐性変異検出の正解率を算出した結果、平成17年度は97.5％、平成18年度の正答率は100％となった。
治療最適化研究ではホームページを介して血中薬剤濃度測定検査の紹介、受付そして抗ＨＩＶ薬の情報を提供した。平成18年度からはefavirenzの血中濃度に影響するとされるCYP2B6遺伝子検査の受付も開始した。HPLCあるいはLC-MASを用いて細胞内薬剤濃度の測定法を確立した。服薬アドヒアランスのモニタリング方法として毛髪からの薬剤検出に成功した。非侵襲的な手法による血中濃度の評価方法として唾液中の薬剤濃度の測定に取り組んだ。薬剤耐性基礎研究では、分担研究者は個々に薬剤耐性の克服に繋がる基礎研究に取り組み多数の成果を挙げた。

結論

平成15～18年にかけて新規HIV/AIDS診断症例の調査を実施した結果いずれの年も薬剤耐性症例は4％強に留まっており、また高度耐性症例は認められなかった。今後どのようにして薬剤耐性HIVの拡散を抑制するか実効性のある戦略を練ることが急務と思われる。

公開日・更新日

• 公開日: 2007-04-10
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200629001C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 新規感染者の調査研究では、エイズ動向委員会に報告された症例数の30％の捕捉に成功したが、過去にこの規模で行われた同種の調査は無い。我々の調査により、わが国における薬剤耐性HIVの広がりがはじめて明らかにした。この情報はわが国のHIV/AIDSの感染予防対策を考える上で重要である。
• 臨床的観点からの成果: 研究班で提供してきた血中濃度のモニタリング検査の利用者は確実に増えており、臨床現場において十分に活用されている。また研究班では細胞内濃度測定、アドヒアランス評価のための毛髪からの薬剤濃度測定、非侵襲な血中濃度評価などの新たな技術の開発取り組んできたが、このような技術の実用化は至適治療の実現に必要である。
• ガイドライン等の開発: 特になし
• その他行政的観点からの成果: 特になし
• その他のインパクト: 特になし

発表件数

• 原著論文（和文）: 5件
• 原著論文（英文等）: 36件
• その他論文(和文): 3件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 88件
• 学会発表(国際学会等): 23件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計2件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: omoko Chiba-Mizutani, Hideka Miura, Masakazu Matsuda,et al.; New T-Cell-Based Lines with Two Luciferases for Accurately Evaluating Susceptibility to HIV-1 Drugs.; J Clinical Microbiology. , 45 (2) , 477-487 (2007)
• 原著論文2: Afework Kassu, Masayuki Fujino, Masakazu Matsuda,et al.; Molecular Epidemiology of HIV-1 in Treatment Naive Patients in North Ethiopia.; AIDS Research and Human Retroviruses. , 23 (4) , 564-568 (2007)
• 原著論文3: Kousuke Miyauchi, Jun Komano，Lay Myint, et al.; Rapid propagation of low-fitness drug-resistant mutants of human immunodeficiency virus type 1 by a streptococcal metabolete sparsomycin.; Antiviral Chemistry & Chemotherapy. , 17 , 167-174 (2006)
• 原著論文4: Mako Omura, Koji Ichiro Koga , Takashi Odawara, Masakazu Matsuda,et al.; Detecting Immunoglobulin M Antibodies against Microsporidian Encephalitozoon cuniculi Polar Tubes in Analysis of HIV-1 sequences before and after co-infecting syphilis.; Microbes and Infection. , 8 , 2872-2879 (2006)
• 原著論文5: S. Ibe, S. Fujisaki, S. Fujisaki,et al.; Quantitative SNP-Detection Method for Estimating HIV-1 Replicative Fitness: Application to Protease Inhibitor- Resistant Viruses.; Microbiology and Immunology. , 50 (10) , 765-772 (2006)
• 原著論文6: Matsuoka-Aizawa S, Gatanaga H, Sato H, et al.; Cooperative contribution of gag substitutions to nelfinavir-dependent enhancement of precursor cleavage and replication of human immunodeficiency virus type-1.; Antiviral Research. , 70 (2) , 51-59 (2006)
• 原著論文7: Gatanaga H, Tachikawa N, Kikuchi Y, et al.; Urinary beta2-microglobulin as a possible sensitive marker for renal injury caused by tenofovir disoproxil fumarate.; AIDS Research and Human Retroviruses. , 22 (8) , 744-788 (2006)
• 原著論文8: Gatanaga H, Yazaki H, Tanuma J,et al.; HLA-Cw8 primarily associated with hypersensitivities to nevirapine.; AIDS. , 21 (2) , 264-265 (2006)
• 原著論文9: Sato M, Motomura T, Aramaki H, et al.; Novel HIV-1 integrase inhibitors derived from quinolone antibiotics.; J Med Chem. , 49 , 1506-1508 (2006)
• 原著論文10: Ohrui H, Kohgo S, Hayakawa H, et al.; 2'-Deoxy-4'-C-ethynyl-2-fluoroadenosine: a nucleoside reverse transcriptase inhibitor with highly potent activity against all HIV-1 strains, favorable toxic profiles and stability in plasma.; Nucleic Acids Symp Series. , 50 , 1-2 (2006)
• 原著論文11: Yoshimura, K., Shibata, J., Kimura, T.,; Resistance profile of a novel broadly neutralizing anti-HIV monoclonal antibody, KD-247, that shows favorable synergism with anti-CCR5 inhibitors in vitro.; AIDS. , 20 , 2065-2073 (2006)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-07-03
• 更新日: 2017-07-03