ＳＡＲＳの感染・発症・重症化の分子機構

文献情報

• 文献番号: 200628015A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: ＳＡＲＳの感染・発症・重症化の分子機構
• 課題番号: H16-新興-一般-044
• 研究年度: 平成18(2006)年度
• 研究代表者(所属機関): 笹月 健彦(国立国際医療センター)

研究分担者(所属機関)

• 慶長　直人(国立国際医療センター)
• 小笠原　康悦(国立国際医療センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 新興・再興感染症研究
• 研究開始年度: 平成16(2004)年度
• 研究終了予定年度: 平成18(2006)年度
• 研究費: 21,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

SARSの感染・発症・重症化には宿主側の要因が深く関与するものと考えられているが、その機構についてはほとんど解明されていない。本研究においては、遺伝子の変異検索と関連解析、関連分子の機能解析により、SARSの病態解明をめざし、SARS発症、重症化予防法開発への道を拓くことを目的とする。

研究方法

ベトナムにおいてSARSと診断された62例のうち、書面による同意を得られた44例、SARS患者との接触があったがSARSを発症しなかった病院スタッフ103例、別の病院のスタッフ50例、合計197例のデータを解析した。遺伝子変異の機能解析については、ヒト培養気管支上皮細胞を用いた。マウスの刺激実験では、骨髄より樹状細胞を誘導して用いた。

結果と考察

これまで、ベトナムとの共同研究により、SARSの重症化に関連する遺伝子変異を複数同定し、特に血管内皮傷害に関連の深いアンジオテンシン変換酵素 (ACE) 遺伝子のintron 16のDアリルが重症度と関連しmRNAの発現が有意に亢進していることを示した。本年度は、まず、SARS回復者のカルテ、アンケート用紙から集計された情報から、患者構成、症状、所見、治療に関するデータを再抽出し、中高年の女性医療従事者で、上気道症状を伴わない、リンパ球数の低下の所見を確認した。また、SARS患者で高率に見られたDRB1*1202が、DQB1*0301とハプロタイプを組み、ベトナム人一般集団で高頻度であることを明らかにした。さらに抗ウイルス作用を発揮し、SARSの重症化と関連するMxAの制御領域の一塩基多型のうち、抵抗性Tアリルが、ヒト気管支上皮細胞由来のmRNA量を上昇させることを見いだした。他方、SARSウイルス由来のRNAには、TNFなど炎症性サイトカインの分泌を促進し、NKG2Dレセプターリガンドをマウス樹状細胞に誘導するGUに富む領域が同定され、重症化機序に関わるものと推測された。

結論

ベトナムとの国際共同研究によって、SARSの感染・発症・重症化に関連するACE, MxAの遺伝子多型の機能的意義を明らかにした。HLA、OAS1、NKG2Dリガンドを含めて、これらの分子は、SARSに限らず、新興呼吸器ウイルス感染症のヒト肺における抗ウイルス応答において、重要な分子群と考えられた。

公開日・更新日

• 公開日: 2007-04-23
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200628015B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: ＳＡＲＳの感染・発症・重症化の分子機構
• 課題番号: H16-新興-一般-044
• 研究年度: 平成18(2006)年度
• 研究代表者(所属機関): 笹月 健彦(国立国際医療センター)

研究分担者(所属機関)

• 慶長　直人(国立国際医療センター)
• 小笠原　康悦(国立国際医療センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 新興・再興感染症研究
• 研究開始年度: 平成16(2004)年度
• 研究終了予定年度: 平成18(2006)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

SARSの感染・発症・重症化には宿主側の要因が深く関与するものと考えられているが、その機構についてはほとんど解明されていない。本研究においては、遺伝子の変異検索と関連解析、関連分子の機能解析により、SARSの病態解明をめざし、SARS発症、重症化予防法開発への道を拓くことを目的とする。

研究方法

ベトナムにおいてSARSと診断された62例のうち、書面による同意を得られた44例、SARS患者との接触があったがSARSを発症しなかった病院スタッフ103例、別の病院のスタッフ50例、合計197例のデータを解析した。遺伝子多型タイピングは、RFLP法、SSCP法、直接シークエンス法を併用した。遺伝子変異の機能解析については、ヒト培養気管支上皮細胞を用いた。マウスの刺激実験では、骨髄より樹状細胞を誘導して用いた。

結果と考察

ベトナムとの共同研究により、特に血管内皮傷害に関連の深いアンジオテンシン変換酵素 (ACE) 遺伝子のintron 16のDアリルがSARSの重症化に関連して、mRNAの発現を有意に亢進させること、また抗ウイルス作用を発揮し、MxAの制御領域のGアリルが重症度と関連し、ヒト気管支上皮細胞由来のmRNA量を低下させていることを見いだした。SARS回復者の情報から、中高年の女性医療従事者で、上気道症状を伴わない、リンパ球数の低下の所見を確認した。また、SARS患者にDRB1*1202が高率に見られ、DQB1*0301とハプロタイプを組み、ベトナム人一般集団で高頻度であることを見いだした。SARSの宿主側レセプターとして報告されたACE2とLSIGN、病原体の接着に働くMBL、急性肺傷害との関連があるSP-Bについては、有意な関連は見いだされなかった。他方、SARSウイルス由来のRNAには、TNFなど炎症性サイトカインの分泌を促進し、NKG2Dレセプターリガンドをマウス樹状細胞に誘導するGUに富む領域が同定され、重症化機序に関わるものと推測された。

結論

ベトナムとの国際共同研究によって、SARSの重症化に関連する遺伝子多型ACE, MxAを同定し、その機能的意義を明らかにした。それ以外にもHLA、OAS1、NKG2Dリガンドの重要性が示され、SARSに限らず、新興呼吸器ウイルス感染症のヒト肺における抗ウイルス応答において、重要な分子群が明らかになった。

公開日・更新日

• 公開日: 2007-04-23
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200628015C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: ベトナムとの共同研究により、特に血管内皮傷害に関連の深いアンジオテンシン変換酵素 (ACE) 遺伝子のintron 16のDアリルがSARSの重症化に関連して、mRNAの発現を有意に亢進させること、また抗ウイルス作用を発揮し、MxAの制御領域のGアリルが重症度と関連し、ヒト気管支上皮細胞由来のmRNA量を低下させていることを見いだした。また、SARS患者にDRB1*1202が高率に見られることを見いだした。
• 臨床的観点からの成果: SARS回復者のカルテ、アンケート用紙から集計された情報から、患者構成、症状、所見、治療に関するデータを再抽出し、中高年の女性医療従事者で、上気道症状を伴わない、リンパ球数の低下の所見を確認した。新型インフルエンザ肺炎においても、SARS肺炎重症化と同様な機構が鍵になる可能性があり、今回得られた知見は、パンデミック時、ワクチン開発が間に合わない第一波の治療対策に有用である。
• ガイドライン等の開発: 本研究の目的には含まれていない。
• その他行政的観点からの成果: 国際共同研究により、臨床データを共有する基盤を構築した。トリインフルエンザでも、この成功は、当センターの研究組織によって、活かされている。新型インフルエンザ肺炎においても、SARS肺炎重症化と同様な機構が鍵になる可能性があり、今回得られた知見は、パンデミック時、ワクチン開発が間に合わない第一波の治療対策に有用なシーズを与えた
• その他のインパクト: 国際共同研究により、臨床データを共有する重要性を内外にアピールした。トリインフルエンザでも、この成功は、当センターの研究組織によって、活かされている。新型インフルエンザ肺炎においても、SARS肺炎重症化と同様な機構が鍵になる可能性がある。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 4件
• その他論文(和文): 3件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 6件
• 学会発表(国際学会等): 5件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Hamano E, Hijikata M, Itoyama S,et al; Polymorphisms of interferon-inducible genes OAS-1 and MxA associated with SARS in the Vietnamese population.; Biochem Biophys Res Commun , 329 (4) , 1234-1239 (2005)
• 原著論文2: Itoyama S, Keicho N, Hijikata M,et al; Identification of an alternative 5'-untranslated exon and new polymorphisms of angiotensin-converting enzyme 2 gene: Lack of association with SARS in the Vietnamese population.; Am J Med Genet A , 136 (1) , 52-57 (2005)
• 原著論文3: Itoyama S, Keicho N, Quy T,et al; ACE1 Polymorphism and Progression of SARS.; Biochem Biophys Res Commun , 323 (3) , 1124-1129 (2004)
• 原著論文4: Nishiura H, Kuratsuji T, Quy T,et al; Rapid awareness and transmission of severe acute respiratory syndrome in Hanoi French Hospital, Vietnam.; Am J Trop Med Hyg , 73 (1) , 17-25 (2005)

公開日・更新日

• 公開日: 2016-06-27
• 更新日: -