登録症例に基づく神経芽細胞腫マススクリーニングの効果判定と医療体制の確立

文献情報

• 文献番号: 200620010A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 登録症例に基づく神経芽細胞腫マススクリーニングの効果判定と医療体制の確立
• 課題番号: H16-子ども-一般-012
• 研究年度: 平成18(2006)年度
• 研究代表者(所属機関): 檜山 英三(広島大学・自然科学研究支援開発センター)

研究分担者(所属機関)

• 升島　努(広島大学・大学院医歯薬学総合研究科先進医療開発科学講座分子治療デバイス研究所)
• 赤澤　宏平(新潟大学・医歯学総合病院医療情報部)
• 大瀧　慈(広島大学・原爆放射線医科学研究所計量生物研究分野)
• 澤田　淳(京都市子ども保健医療相談事故防止センター・京-みやこ-あんしんこども館)
• 中山　雅弘(大阪府立母子保健総合医療センター・検査科)
• 杉本　徹(京都府立医科大学・大学院医学研究科小児発達医学)
• 林　富(東北大学・大学院医学系研究科発生発達医学講座小児外科学分野)
• 金子　安比古(埼玉県立がんセンター・臨床腫瘍研究所)
• 中川原　章(千葉県がんセンター・研究所)
• 福澤　正洋(大阪大学・大学院医学系研究科外科学講座小児成育外科学)
• 浜崎　豊(静岡県立こども病院・臨床病理科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 子ども家庭総合研究
• 研究開始年度: 平成16(2004)年度
• 研究終了予定年度: 平成18(2006)年度
• 研究費: 16,200,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

生後6ヶ月児を対象とした神経芽腫検査事業(マススクリーニング・以下マス）が、治療不要な腫瘍の過剰診断と死亡率の低下に関する一定の見解がなかったことから平成15年に休止が決定した。その休止の条件として①本症の罹患と死亡の正確な把握、②マスの実施時期変更等、新たな検査方法の検討・評価、③本症による死亡の減少を目指した臨床診断と治療成績向上のための研究の推進と実施体制の確立、の三点について速やかに対応することが検討会から示された。そこで、本研究はこれらの課題の解決を目的とした。

研究方法

①については、小児がんの公的データベースが存在しないことから、1981年から2000年までに発症し、5年後の予後調査が終了した学会登録例に、乳児スタディグループのデータを結合し、約5,000例（マス発見例2,255例）のデータベースを構築した。②に対して、前向き研究案を策定して提示した。③について、網羅的ゲノム解析、血清・尿のプロテオーム解析を行った。

結果と考察

①については、人口動態調査死亡票と小児慢性特定疾患データベースと照合から65%程度の症例が捕捉されていた。HPLCによる定量法のマスを受診した群では、6ヶ月以降の神経芽腫による累積罹患率が30.8、累積死亡率が2.7となり、非受診群（11.9、5.12）に比べ、有意に罹患率は上昇、死亡率は低下していた（P<0.01)。HPLC（high performance liquid chromatography）による定量法が導入された1990年以降では2才以降の年長児症例が半減していた。さらに、MYCN増幅例を検討すると、1才前半と2才以降の症例数が北米の報告に比べ有意に少なかった(P<0.05)。②に対して、後向き研究や無治療経過観察例データなどから前向き研究の実施時期は生後18ヶ月と決定し、プロトコールを提示した。③に対して、ゲノム異常は大きく4群に分類され予後良好腫瘍が層別できた。網羅的分子追跡法（マスマッピング）により、予後不良な神経芽腫に特異的な候補マーカーが見出された。主要施設で保存されているマス施行中の切除標本をバーチャルな形のバンキングとした。

結論

本邦の人口ベースの検討から6ヶ月マス受診群はHPLC導入後、明らかに死亡率が低下していた。生後18ヶ月がスクリーニングとして適した時期であり、新規候補マーカーを診断・治療効果の判定や、今後の新たな形のスクリーニングへ導入する予定である。さらに、研究の推進と実施体制の確立のために、多くの研究に利用できる検体バンクを構築した。

公開日・更新日

• 公開日: 2007-04-10
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200620010B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 登録症例に基づく神経芽細胞腫マススクリーニングの効果判定と医療体制の確立
• 課題番号: H16-子ども-一般-012
• 研究年度: 平成18(2006)年度
• 研究代表者(所属機関): 檜山 英三(広島大学・自然科学研究支援開発センター)

研究分担者(所属機関)

• 升島　努(広島大学・大学院医歯薬学総合研究科先進医療開発科学講座分子治療デバイス研究室)
• 赤澤　宏平(新潟大学・医歯学総合病院医療情報部)
• 大瀧　慈(広島大学・原爆放射線医科学研究所計量生物研究分野)
• 澤田　淳(京都市子ども保健医療相談事故防止センター・京-みやこ-あんしんこども館)
• 中山　雅弘(大阪府立母子保健総合医療センター・検査科)
• 杉本　徹(京都府立医科大学・大学院医学研究科小児発達医学)
• 林　富(東北大学・大学院医学系研究科発生発達医学講座小児外科学分野)
• 金子　安比古(埼玉県立がんセンター・臨床腫瘍研究所)
• 中川原　章(千葉県がんセンター・研究局)
• 福澤　正洋(大阪大学・大学院医学系研究科外科学講座小児成育外科学)
• 浜崎　豊(静岡県立こども病院・臨床病理科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 子ども家庭総合研究
• 研究開始年度: 平成16(2004)年度
• 研究終了予定年度: 平成18(2006)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

生後6ヶ月児を対象とした神経芽腫検査事業(マススクリーニング・以下マス）が、治療不要な腫瘍の過剰診断と死亡率の低下に関する一定の見解がなかったことから平成15年に休止が決定した。その休止の条件として①本症の罹患と死亡の正確な把握、②マスの実施時期変更等、新たな検査方法の検討・評価、③本症による死亡の減少を目指した臨床診断と治療成績向上のための研究の推進と実施体制の確立、について速やかに対応することが検討会から示された。そこで、この3課題の解決を目的とした。

研究方法

①については公的データベースがないため、1981年から2000年迄に発症し、5年後予後調査が終了した学会登録例にスタディグループの症例を結合し、中央病理診断を行い、データベースを作成した。登録率は、人口動態調査死亡票・小児慢性特定疾患データベースと照合し、約65%であった。②に関しては施行時期の検討、前向き研究のプロトコルを作成した。③は腫瘍特性解析としての網羅的ゲノム・遺伝子解析、血清・尿の予後不良例のプロテオーム解析、DNA診断を行った。さらに、保存検体のバンキングを行った。

結果と考察

①人口ベースの後向き研究をから、6ヶ月マスは乳児期の過剰診断例があるが、HPLCが導入された1990年以降では2才以降の年長児症例が半減し、有意に死亡率が低下した（P<0.01)。さらに、MYCN増幅例は1才前半と2才以降の症例が北米の報告に比べ有意に少なかった。②に対して、前向き研究の実施時期は生後18ヶ月とし、実際に18ヶ月マスを継続の自治体での発見例10例となり、過剰診断はなく全例生存していた。さらに、1990-2002年の宮城と京都の18ヶ月二次マスでは、受診例には4才までの発症はなく、18ヶ月マスの有効性が示された。③に対して、神経芽腫のゲノム異常は4群に分類され、予後良好例が層別された。MYCN増幅の血清DNA診断を可能とし、予後不良な神経芽腫特異的な血清の候補マーカーを見出した。さらに、主要施設でのマス施行中の保存検体をバーチャルな形のバンキングとした。

結論

6ヶ月児のマスは、過剰診断があるものの有意に死亡率を低下させていた。そこで、過剰診断を最小限にし、予後不良例を早期発見できる時期として18ヶ月を提唱し、新たな前向き研究を推奨した。これに、予後不良例に特化したマーカーを用いればより有効なマスが施行可能である。さらに、設立したバンクは本邦独特のものであり、研究の推進と実施体制の確立に有効である。

公開日・更新日

• 公開日: 2007-04-10
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200620010C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 生後6ヶ月児を対象とした神経芽腫検査事業(マススクリーニング・以下マス）の効果判定として、登録例を人口動態調査死亡票と小児慢性特定疾患データベースと照合して人口ベースで解析し、本症の罹患と死亡を把握した。HPLCによる定量法のマス受診群は6ヶ月以降の累積罹患率が30.8、累積死亡率が2.7で、非受診群（11.9、5.12）に比べ死亡率が有意に低下し(P<0.01)、欧米の短期間での報告と相違し、国際誌、国際学会に投稿中である。また、腫瘍のゲノム解析から予後良好腫瘍は染色体毎に増減する型であった。
• 臨床的観点からの成果: 本邦の6ヶ月マスで、死亡率の減少が明らかになり、早期発見と共に問題となる過剰診断を最小限にするために、罹患頻度、死亡例の分布、無治療経過観察例データなどからマスの実施時期変更を検討し、生後18ヶ月が適切との結果を得た。生後18ヶ月児を対象としたスクリーニングの有効性を実証する臨床研究のプロトコールを提示した。また、プロテオーム解析を用いて予後不良例に特化した腫瘍マーカー候補を見出し、現在、新たな検査方法として評価中で、この方法が確立すれば有効性の高い新たなマス構築が期待される。
• ガイドライン等の開発: 登録例約4000例余の予後解析から、33項目について解析し、有意な項目として診断時年齢、病期、MYCN遺伝子増幅、病理分類、骨髄転移を抽出し、リスク分類案を提示した。このリスク分類にてリスク判定された症例の治療プロトコール作成に有用な情報源となった。また、マス非受診の症例の検討から、6ヶ月以降では20年間有意な治療成績向上が得られていないことも示され、今後のスクリーニングの有用性も示された。
• その他行政的観点からの成果: 平成15年度の休止時に検討会から①本症の罹患と死亡の正確な把握、②マスの実施時期変更等、新たな検査方法の検討・評価、③本症による死亡の減少を目指した臨床診断と治療成績向上のための研究の推進と実施体制の確立を解決することが示されたが、これらについて①では6ヶ月マス下での罹患と死亡、②は生後18ヶ月での施行を提示し、③に対してはリスク分類と研究のための腫瘍バンクを立ち上げた。これらの行政として今後の神経芽腫への行政対策に有用な知見となった。これに基づく、行政指導が期待される。
• その他のインパクト: 平成18年度の日本小児がん学会、国際スクリーニング学会で発表しその成果を公表した。また、日本小児がん学会総会では、神経芽腫マススクリーニングのワークショップを開催し、その成果を公表した。また、マス施行中に各施設で同意の基に得られた予後良好から予後不良な腫瘍検体をバーチャルな形でバンキングし、多くの研究者に有用に使用できる環境を整備した。このバンクは世界的にも極めて貴重なバンクといえる。さらに、神経芽種マススクリーニング休止後の神経芽腫発生状況に関する研究に成果を提出して検討された。

発表件数

• 原著論文（和文）: 17件 ; 日本マススクリーニング学会誌にて結果を公表した
• 原著論文（英文等）: 62件
• その他論文(和文): 13件
• その他論文(英文等): 8件
• 学会発表(国内学会): 29件 ; 第22回日本小児がん学会 ワークショップ1マススクリーニング 第33回日本マススクリーニング学会にて 特別報告 神経芽細胞腫マススクリーニングから得られたエビデンスと今後
• 学会発表(国際学会等): 79件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計7件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Hiyama E,Yamaoka H, Kamimatsuse A, et al.; Single nuncleotide polymorphism array analysis to predict clinical outcome in neuroblastoma; Journal of Pediatric Surgery , 41 (12) , 2032-2036 (2006)
• 原著論文2: Iehara T, Hosoi H, Akazawa K, et al. ; MYCN gene amplification is a powerful prognostic factor even in infantile neuroblastoma detected by mass screening; British Journal of Cancer , 94 (10) , 1510-1515 (2006)
• 原著論文3: Masujima T, Tsumura N, Hasegawa T; Videovisualizationof dunamic cell responses and its molecular analysis for nanomedicine; Nanomedicine , 1 (3) , 331-343 (2006)
• 原著論文4: Kaneko Y, Kobayashi H, Watanabe N, et al. ; Biology of neuroblastomas that were found by mass screening at 6 manths of age in Japan; Pediatric Bllod & Cancer , 46 (3) , 285-291 (2006)
• 原著論文5: 檜山英三、家原知子、米田光宏、他; 神経芽細胞腫マススクリーニングで得られたエビデンスと今後; 日本マススクリーニング学会誌 , 16 (1) , 39-47 (2006)
• 原著論文6: 浜崎豊、岸本宏志、田中祐吉、他; 神経芽腫の組織学的、生物学的特性－年齢的因子との関連－; 小児がん , 43 (4) , 712-718 (2007)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-11
• 更新日: -