ソマトポーズに対するグレリンの臨床応用と基盤的研究

文献情報

• 文献番号: 200619039A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: ソマトポーズに対するグレリンの臨床応用と基盤的研究
• 課題番号: H17-長寿-一般-028
• 研究年度: 平成18(2006)年度
• 研究代表者(所属機関): 寒川 賢治(国立循環器病センター研究所)

研究分担者(所属機関)

• 中尾　一和(京都大学大学院医学研究科)
• 千原　和夫(神戸大学大学院医学研究科)
• 芝崎　保(日本医科大学大学院医学研究科)
• 村上　昇(宮崎大学農学部)
• 中里　雅光(宮崎大学医学部)
• 赤水　尚史(京都大学医学部付属病院)
• 児島　将康(久留米大学分子生命科学研究所)
• 大津留　晶(長崎大学医学部歯学部付属病院)
• 永谷　憲歳(国立循環器病センター研究所)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 長寿科学総合研究
• 研究開始年度: 平成17(2005)年度
• 研究終了予定年度: 平成18(2006)年度
• 研究費: 30,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

成長ホルモン(GH)の分泌低下は、ソマトポーズとよばれ、老化現象として知られる筋肉と骨量の低下および内臓脂肪蓄積型肥満などをもたらす。主任研究者らが発見したグレリンは、GH分泌促進作用に加え、摂食亢進、エネルギー代謝調節ならびに循環器系の調節にも作用する。本年度は、これまでの基礎研究を基盤にして、グレリンの新たな生理機能の解明と実質的な臨床応用を目指した以下のような広範な検討を行った。

研究方法

1）グレリンの慢性投与による糖・脂質代謝に対する影響
2）褐色脂肪細胞内のノルアドレナリン分泌に対するグレリンの作用
3）グレリンの生理作用発現における脂肪酸修飾
4）膵β細胞および糖尿病に対するグレリンの病態生理学的意義
5）迷走神経節のグレリン受容体GHS-Rの合成調節機構
6）遺伝子改変動物を用いたグレリンの生理学的意義の解析
7）変形性股関節症の人工股関節置換術の周術期回復におけるグレリンの有効性評価
8）胃切除後患者におけるグレリン補充療法
9）慢性閉塞性肺疾患(COPD)患者の運動耐容能改善に対するグレリンの臨床効果

結果と考察

ラットへのグレリン長期投与での糖・脂質代謝への影響を明らかにし、慢性投与では至適投与量や投与期間の設定が重要であることを示した。褐色脂肪細胞のノルアドレナリン分泌測定の結果、迷走神経-視床下部を介したグレリンによる機能調節経路の存在が明らかになった。新生児糖尿病ラットにおいて、グレリン投与により、膵β細胞のインスリン産生の亢進とβ細胞数の増加が認められ、糖尿病治療に対する有用性が示唆された。グレリン受容体の迷走神経節における生合成は中枢性あるいは末梢性に制御され、この合成調節もグレリンの摂食降雪に関与していると考えられた。遺伝子改変マウスの作製・解析から、グレリン欠損マウスは致死性でなく、摂食や形態的な異常はないことが示された。体重減少を伴うCOPD患者を対象として、グレリンの運動耐容能改善効果を評価するための多施設二重盲検無作為化比較試験を開始した。高齢者の人工股関節置換術の周術期回復に対するグレリンの効果を評価する臨床試験は症例を集積中である。胃切除後患者へのグレリン補充療法を開始して、今後の臨床応用へ向けた検討を行った。

結論

グレリンの新たな生理作用やソマトポーズ治療に対する有効性などの基礎的な研究成果に加えて、臨床分野においてもグレリン治療の適応疾患の拡大に向けた重要な成果を得ることができた。

公開日・更新日

• 公開日: 2007-04-12
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200619039B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: ソマトポーズに対するグレリンの臨床応用と基盤的研究
• 課題番号: H17-長寿-一般-028
• 研究年度: 平成18(2006)年度
• 研究代表者(所属機関): 寒川 賢治(国立循環器病センター研究所)

研究分担者(所属機関)

• 中尾　一和(京都大学大学院医学研究科)
• 千原　和夫(神戸大学大学院医学研究科)
• 芝崎　保(日本医科大学大学院医学研究科)
• 村上　昇(宮崎大学農学部)
• 中里　雅光(宮崎大学医学部)
• 赤水　尚史(京都大学医学部付属病院)
• 児島　将康(久留米大学分子生命科学研究所)
• 大津留　晶(長崎大学医学部歯学部付属病院)
• 永谷　憲歳(国立循環器病センター研究所)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 長寿科学総合研究
• 研究開始年度: 平成17(2005)年度
• 研究終了予定年度: 平成18(2006)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

主任研究者らが発見したグレリンは、成長ホルモン（GH）分泌や摂食亢進、エネルギー代謝調節、組織再生など幅広い作用を有する新規生理活性ペプチドである。老年期のGH分泌低下はソマトポーズと呼ばれ、骨格筋量や骨量の低下、内臓脂肪型肥満や活動性の低下をきたし、高齢者の健康維持に大きな問題となっている。本研究は、グレリンのソマトポーズに対する有効性を基礎と臨床の両面から検討し、臨床応用を目指すものである。

研究方法

1）慢性閉塞性肺疾患者に対するグレリンの臨床効果
2）人工股関節置換術の周術期回復におけるグレリンの有効性評価
3）胃切除後患者に対するグレリン補充療法
4）遺伝子改変動物を用いたグレリンの生理学的意義の解析
5）グレリンの摂食亢進作用における情報伝達系の解明
6）ラット胎児の皮膚および脊髄細胞の増殖促進作用
7）迷走神経節のグレリン受容体の合成調節機構
8）糖尿病モデル動物に対するグレリンの効果
9）グレリンの心血管系の保護作用
10）グレリン慢性投与による糖・脂質代謝に対する影響

結果と考察

グレリンの遺伝子操作マウスを作製し、グレリンの成長、摂食、代謝、炎症などに対する作用解析を進めた。動物モデルを用いた研究により、グレリンが皮膚、脊髄神経細胞の増殖作用、心血管や骨格筋に対する保護、肝グリコーゲン貯蔵、膵β細胞に対する増殖やアポトーシス抑制などの作用を有しており、グレリンによる治療の適応疾患拡大の可能性を示した。ラットへのグレリン慢性投与による糖・脂質系への影響を明らかにし、至適投与量設定の必要性を示した。グレリンの摂食亢進作用における情報伝達系には、延髄から投射しているノルアドレナリン神経系が関与しており、また、迷走神経節中のグレリン受容体の生合成調節が重要であることを呈示した。臨床応用研究として、老齢者を対象としたCOPDや人工股関節置換術後におけるグレリン投与の有効性についての臨床試験を開始し、いずれも現在、順調に症例が集積されており、検証を進めている。また、胃切除後患者のグレリン補充の臨床試験を開始した。以上はすべて高齢者で頻度の高い病態であり、グレリンの有効性を証明し、将来の実用化へ向けた成果が期待できる。

結論

グレリンの循環器系や代謝系、皮膚や骨格筋、神経系への作用が明らかになった。今後、ソマトポーズに対する新規治療手段として、グレリンのトランスレーショナルリサーチの推進、適応疾患の拡大を図る必要がある。

公開日・更新日

• 公開日: 2007-04-12
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200619039C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 主任研究者らが発見したグレリンは、成長ホルモン（GH）分泌や摂食・エネルギー代謝調節など多彩な作用を有する。高齢者の健康維持に問題となる老年期のGH分泌低下（ソマトポーズ）に対するグレリンの新たな生理作用解明を目的とし、以下の成果を得た。; 1）視床下部を介したGH分泌・摂食亢進へのノルアドレナリン神経の関与; 2）皮膚や骨、脊髄神経の細胞増殖促進; 3）筋萎縮モデル動物における筋萎縮抑制; 4）褐色脂肪細胞のノルアドレナリン分泌抑制; 5）糖尿病の高血糖の発症抑制; 6）心筋梗塞後の心筋リモデリング抑制
• 臨床的観点からの成果: グレリンの基礎的研究成果を基盤として、下記の臨床研究を展開中である。; 1）慢性閉塞性肺疾患の運動耐容能の改善の検証、多施設二重盲検無作為化比較試験の開始; 2）人工股関節置換術後機能回復のための臨床試験の開始; 3）胃切除後食欲低下における基礎データ集積と補充療法の開始; 上記臨床研究で得られた成果とともに、新たな適応疾患の拡大やトランスレーショナルリサーチの推進により、ソマトポーズに対する新規治療が確立できると考える。
• ガイドライン等の開発: 該当なし
• その他行政的観点からの成果: 該当なし
• その他のインパクト: 1）2007年7月7日の産經新聞で、主任研究者の寒川は、グレリンの慢性閉塞性肺疾患の治療応用に関する臨床研究を開始したことが報道された。; 2）主任研究者の寒川は、グレリンに関する研究成果に対して、2005年度武田医学賞、2006年度上原賞を受賞した。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 78件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 32件
• 学会発表(国際学会等): 11件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計1件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Takachi K, Doki Y, Ishikawa O, et al.; Postoperative ghrelin levels and delayed recovery from body weight loss after distal or total gastrectomy.; J Surg Res , 130 (1) , 1-7 (2006)
• 原著論文2: Nishizawa T, Suzuki H, Nomoto Y, et al.; Enhanced plasma ghrelin levels in patients with functional dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther.; Aliment Pharmacol Ther , 2 , 104-110 (2006)
• 原著論文3: Doki Y, Takachi K, Ishikawa O, et al.; Ghrelin reduction after esophageal substitution and its correlation to postoperative body weight loss in esophageal cancer patients.; Surgery , 139 (6) , 797-805 (2006)
• 原著論文4: Chihara K, Koledova E, Shimatsu A, et al.; An individualized GH dose regimen for long-term GH treatment in Japanese patients with adult GH deficiency.; Eur J Endocrinol , 153 (1) , 57-65 (2005)
• 原著論文5: Naito J, Kaji H, Sowa H, et al.; Menin suppresses osteoblast differentiation by antagonizing the AP-1 factor, JunD.; J Biol Chem , 280 (6) , 4785-4791 (2005)
• 原著論文6: Mano-Otagiri A, Nemoto T, Sekino A, et al.; Growth hormone- releasing hormone (GHRH) neurons in the arcuate nucleus (Arc) of the hypothalamus are decreased in transgenic rats whose expression of ghrelin receptor is attenuated:; Endocrinology , 147 (9) , 4093-4103 (2006)
• 原著論文7: Nakahara K, Nakagawa Y, Baba Y, et al.; Maternal ghrelin plays an important role in fetal development during pregnancy.; Endocrinology , 147 (3) , 1333-1342 (2006)
• 原著論文8: Sato M, Nakahara K, Goto S, et al.; Effects of ghrelin and des-acyl ghrelin on neurogenesis of the rat fetal spinal cord.; Biochem Biophys Res Commun , 350 (3) , 598-603 (2006)
• 原著論文9: Date Y, Shimbara T, Koda S, et al.; Peripheral ghrelin transmits orexigenic signals through the nonadrenergic pathway from the hindbrain to the hypothalamus.; Cell Metab , 4 , 323-331 (2006)
• 原著論文10: Date Y, Toshinai K, Koda S, et al.; Peripheral interaction of ghrelin with cholecystokinin on feeding regulation.; Endocrinology , 146 (8) , 3518-3525 (2005)
• 原著論文11: Toshinai K, Yamaguchi H, Sun Y, et al.; Des-acyl Ghrelin Induces Food Intake by a Mechanism Independent of the Growth Hormone Secretagogue Receptor.; Endocrinology , 147 (5) , 2306-2314 (2006)
• 原著論文12: Toshinai K, Mondal MS, Shimbara T, et al.; Ghrelin stimulates growth hormone secretion and food intake in aged rats.; Mech Ageing Dev , 128 (2) , 182-186 (2007)
• 原著論文13: Akamizu T, Shinomiya T, Irako T, et al.; Separate measurement of plasma levels of acylated and desacyl ghrelin in healthy subjects using a new direct ELISA assay.; J Clin Endocrinol Metabo , 90 (1) , 6-9 (2005)
• 原著論文14: Ariyasu H, Takaya K, Iwakura H, et al.; Transgenic Mice Overexpressing Des-Acyl Ghrelin Show Small Phenotype.; Endocrinology , 146 (1) , 355-364 (2005)
• 原著論文15: Akamizu T, Murayama T, Teramukai S, et al.; Plasma ghrelin levels in healthy elderly volunteers: the levels of acylated ghrelin in elderly females correlate positively with serum IGF-1 levels and bowel movement frequency and negatively with systolic blood pressure.; J Endocrinol , 188 (2) , 333-344 (2006)
• 原著論文16: Irako T, Akamizu T, Hosoda H, et al.; Ghrelin prevents development of diabetes at adult age in streptozotocin-treated newborn rats.; Diabetologia , 49 (6) , 1264-1273 (2006)
• 原著論文17: Sato T, Fukue Y, Teranishi H, et al.; Molecular forms of hypothalamic ghrelin and its regulation by fasting and 2-deoxy-d-glucose administration.; Endocrinology , 146 (6) , 2510-2516 (2005)
• 原著論文18: Fukushima N, Hanada R, Teranishi H, et al.; Ghrelin directly regulates bone formation.; J Bone Miner Res , 20 (5) , 790-798 (2005)
• 原著論文19: Kojima M, Kangawa K.; Drug insight: The functions of ghrelin and its potential as a multitherapeutic hormone.; Nat Clin Pract Endocrinol Metab , 2 (2) , 80-88 (2006)
• 原著論文20: Nagaya N, Itoh T, Murakami S, et al.; Treatment of cachexia with ghrelin in patients with COPD.; Am Coll Chest Physics , 128 (3) , 11-19 (2005)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-10
• 更新日: -