アドレノメデュリンを用いた循環器疾患の画期的治療法の開発

文献情報

• 文献番号: 200615005A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: アドレノメデュリンを用いた循環器疾患の画期的治療法の開発
• 課題番号: H16-トランス-一般-008
• 研究年度: 平成18(2006)年度
• 研究代表者(所属機関): 宮武 邦夫(独立行政法人国立病院機構大阪南医療センター)

研究分担者(所属機関)

• 永谷　憲歳(国立循環器病センター)
• 寒川　賢治(国立循環器病センター)
• 中尾　一和(京都大学大学院医学研究科)
• 北村　和雄(宮崎大学医学部)
• 川村　淳(国立循環器病センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 基礎研究成果の臨床応用推進研究
• 研究開始年度: 平成16(2004)年度
• 研究終了予定年度: 平成18(2006)年度
• 研究費: 27,200,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

研究目的
アドレノメデユリン（AM）による心筋および脳の保護効果を病態モデルや遺伝子改変動物を用いて明らかにし、また急性心筋梗塞、心不全、脳梗塞、肺高血圧に対してAMを治療薬として臨床応用し、AM投与による新たな循環器治療法の開発を行なうことである。

研究方法

研究方法
　AMによる虚血心筋保護作用とメカニズムを動物実験で検討し、その後、初回急性心筋梗塞症患者を対象にAMを虚血再灌流時に投与し、AMによる虚血心筋保護効果と投与の安全性を検討した。心不全治療効果の検討に関してはラット心筋梗塞、高血圧性心肥大、急性心筋炎の各モデルを作製し、AM投与の効果を検討した。脳虚血治療効果を検証する動物モデルとしてAM単独過剰発現トランスジェニックマウスを開発し、脳虚血に対するAMの効果を検討した。その後、軽症の脳梗塞既往者を対象に、AMの27時間持続投与を行い、脳血流、代謝を含む血行動態、各種液性因子の変化を検討した。（倫理面への配慮）動物操作にあたっては、各施設の動物実験指針に従って行う。臨床応用は倫理委員会承認のもとで行う。

結果と考察

結果:AMの虚血心筋保護作用とメカニズムを動物実験で明らかにし、急性心筋梗塞患者12人に対する臨床研究を行い、安全性と有効性を確認した。また、AMの脳梗塞治療に関する探索的臨床研究を行い、安全性を証明した。原発性肺高血圧症患者に対するAMの吸入投与により、強力な肺血管拡張作用を確認した。また、AMの急性心筋炎に対する治療効果について、基礎的検討を行い成果をあげた。
考察：当初、計画していた動物実験はすべてが完了し、AMの心血管脳保護作用とそのメカニズムが明らかとなった。臨床試験は急性心筋梗塞症に対してパイロット臨床試験を完了するにとどまったが、低容量と高容量の比較試験を行い、低容量の投与がより安全であることが示された。医療技術が進歩した現在においても虚血性心疾患、脳虚血疾患は常に死因の上位を占め、また高額な医療費の原因にもなっている。AMはこれらの疾患の治療に有効である可能性が示された。本ペプチドは日本で発見されたこともあり、虚血性心疾患、脳虚血疾患に対する創薬が行える可能性がある。

結論

結論
AMは虚血性心疾患を含む難治性循環器疾患に対する我が国独自の画期的治療薬となる可能性が示唆された。

公開日・更新日

• 公開日: 2007-04-10
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200615005B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: アドレノメデュリンを用いた循環器疾患の画期的治療法の開発
• 課題番号: H16-トランス-一般-008
• 研究年度: 平成18(2006)年度
• 研究代表者(所属機関): 宮武 邦夫(独立行政法人国立病院機構大阪南医療センター)

研究分担者(所属機関)

• 永谷　憲歳(国立循環器病センター)
• 寒川　賢治(国立循環器病センター)
• 中尾　一和(京都大学大学院医学研究科)
• 北村　和雄(宮崎大学医学部)
• 川村　淳(国立循環器病センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 基礎研究成果の臨床応用推進研究
• 研究開始年度: 平成16(2004)年度
• 研究終了予定年度: 平成18(2006)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

目的は、アドレノメデユリン（AM）による心筋および脳の保護効果を病態モデルにて明らかにし、急性心筋梗塞、心不全、脳梗塞、肺高血圧に対してAMを治療薬として臨床応用し、AM投与による新たな循環器治療法の開発を行なうことである。

研究方法

ラット心筋梗塞、高血圧性心肥大、急性心筋炎、脳梗塞の各モデルを作製し、AMの効果を検討した。パイロット臨床試験として、急性心筋梗塞症患者にAMを虚血再灌流時に投与し、AMによる虚血心筋保護効果と投与の安全性を検討した。軽症の脳梗塞既往者を対象に、AM投与の脳血流、代謝を含む血行動態、各種液性因子の変化を検討。原発性肺高血圧症患者にAM吸入投与を検討した。

結果と考察

AMによる虚血心筋保護作用：動物実験にてAMの心筋細胞のアポトーシスが抑制、梗塞サイズの縮小を認めた。臨床試験では12例の急性心筋梗塞患者にAMを投与し、静脈内投与の安全性を検討した。低容量と高容量の比較試験を行い、低容量の投与がより安全であることが示された。ラット急性心筋炎モデルにおいてAMを持続投与すると心筋組織の炎症細胞浸潤・浮腫等が抑制され、心機能が改善した。AMによる脳虚血保護作用：脳虚血に対する効果はAM単独過剰発現トランスジェニックマウスでは、血管再生促進、内皮前駆細胞動員促進、炎症細胞浸潤抑制、ニューロンのアポトーシス抑制と再生促進作用を認めた。脳梗塞既往者にAMの持続投与を行い、収縮期血圧の低下と心拍数の上昇が認められたが、副作用はなく、投与中止後元に復した。脳血流への影響は軽微であり、脳血管障害患者への臨床応用の安全性が示された。下肢虚血モデルに血管前駆細胞移植とAM投与により、血管前駆細胞による血管再生効果の増強が認められた。原発性肺高血圧症にAMの吸入投与し体血圧に影響を与えずに肺血管抵抗を低下させ、運動耐容能を改善した。考察：AMの心血管脳保護作用とそのメカニズムが明らかとなった。特に、AMがアポトーシス抑制作用、血管再生促進作用、内皮前駆細胞動員促進作用、炎症細胞浸潤抑制作用、ニューロンの再生促進作用が示唆された。臨床試験は急性心筋梗塞症に対してパイロット臨床試験を完了するにとどまったが、虚血性心疾患、脳虚血疾患に対する創薬が行える可能性が示された。

結論

AMは虚血性心疾患を含む難治性循環器疾患に対する我が国独自の画期的治療薬となる可能性が示唆された。

公開日・更新日

• 公開日: 2007-04-10
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200615005C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: アドレノメデユリンの虚血心筋保護作用とメカニズムを動物実験で明らかにし、急性心筋梗塞患者に対する臨床研究を行い、安全性と有効性を確認した。またアドレノメデユリンの脳梗塞治療に関する探索的臨床研究を行い、安全性を証明した。原発性肺高血圧症患者に対するアドレノメデユリンの吸入投与により、強力な肺血管拡張作用を確認した。
• 臨床的観点からの成果: 動物実験は当初の計画すべてが完了した。一方、臨床試験は急性心筋梗塞症に対してパイロット臨床試験を完了するにとどまり、二重盲検試験までは到達できなかった。しかし、我々の研究データより安全性が示され、治験への橋渡しができた。
• ガイドライン等の開発: 動物実験は計画に従って完了した。臨床はパイロット試験の段階であり、ガイドライン作成までは行かなかった。
• その他行政的観点からの成果: 医療技術が進歩した現在においても虚血性心疾患、脳虚血疾患は常に死因の上位を占め、また高額な医療費の原因にもなっている。アドレノメデユリンはこれらの疾患の治療に有効である可能性が示された。本ペプチドは日本で発見されたこともあり、日本発の新たな治療法の開発に寄与できた。
• その他のインパクト: 今後の臨床成果が出るとマスコミに取り上げられると思われる。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 51件
• その他論文(和文): 3件
• その他論文(英文等): 4件
• 学会発表(国内学会): 45件
• 学会発表(国際学会等): 5件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計6件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Hanabusa K, Nagaya N, Iwase T et al; Adrenomedullin enhances therapeutic potency of mesenchymal stem cells after experimental stroke in rats.; Stroke , 36 , 853-858 (2005)
• 原著論文2: Okumura H, Nagaya N, Itoh T et al; Adrenomedullin infusion attenuates myocardial ischemia/reperfusion injury through the phosphatidylinositol 3-kinase/AKT-dependent pathway; Circulation , 109 , 242-248 (2004)
• 原著論文3: tokunaga N, Nagaya N, Shirai M et al; Adrenomedullin gene transfer induces therapeutic angiogenesis in a rabbit model of chronic hind limb ischemia; Circulation , 109 , 526-531 (2004)
• 原著論文4: Kawakami R, Saito Y, Kishimoto I et al; Overexpression of brain natriuretic peptide facilitates neutrophil infiltration and cardiac matrix metalloproteinase-9 expression after acute myocardial infarction; Circulation , 110 , 3306-3312 (2004)
• 原著論文5: Iwase T, Nagaya N, Fujii T et al; Adrenomedullin enhances angiogenic potency of bone marrow transplantation in a rat model of hindlimb ischemia; Circulation , 111 , 356-362 (2005)
• 原著論文6: Nakanishi M, Saito Y, Kinoshita I et al; Role of natriuretic peptide receptor guanylyl cyclase-A in myocardial infarction evaluated using genetically engineered mice; Hypertension , 46 , 441-447 (2005)
• 原著論文7: Ohnishi S, Yanagawa B, Tanaka K et al; Transplantation of mesenchymal stem cells attenuates myocardial injury and dysfunction in a rat model of acute myocarditis; J Mol Cell Cardio , 42 , 88-97 (2007)
• 原著論文8: Murakami S, Kimura H, Kangawa K et al; Physiological significance and therapeutic potential of adrenomedullin in pulmonary hypertension; Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets , 6 , 125-132 (2006)
• 原著論文9: Miyashita K, Itoh H, Arai H et al; The neuroprotective and vasculo-neuro-regenerative roles of adrenomedullin in ischemic brain and its therapeutic potential; Endocrinology , 147 , 1642-1653 (2006)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-05-26
• 更新日: -