動脈硬化病変（再狭窄、不安定プラーク）に対する画期的血管内治療システムの創製―霊長類モデル作製から臨床応用まで―

文献情報

• 文献番号: 200615001A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 動脈硬化病変（再狭窄、不安定プラーク）に対する画期的血管内治療システムの創製―霊長類モデル作製から臨床応用まで―
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H16-トランス-一般-002
• 研究年度: 平成18(2006)年度
• 研究代表者(所属機関): 江頭 健輔(九州大学大学院医学研究院循環器内科学)

研究分担者(所属機関)

• 砂川　賢二(九州大学大学院医学研究院循環器内科学)
• 米満　吉和(千葉大学大学院医学研究院遺伝子治療学)
• 市来　俊弘(九州大学大学院医学研究院循環器内科学)
• 北嶋　隆(（株）テルモ　（財）神奈川科学技術アカデミー)
• 野見山弘章(川澄化学工業（株）研究開発部)
• 糀本　芳郎((有)プライメイト)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 基礎研究成果の臨床応用推進研究
• 研究開始年度: 平成16(2004)年度
• 研究終了予定年度: 平成18(2006)年度
• 研究費: 28,689,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

冠インターベンション後再狭窄患者は国内だけで15万人以上、心筋梗塞の責任病変である不安定プラークを有する患者は100万人以上と推測される。したがって、この再狭窄・動脈硬化に対するJapanオリジナルの画期的次世代治療法の開発が急務である。炎症抑制や血管内皮再生を標的とした遺伝子・薬剤溶出ステントは、これら活性化動脈硬化病変の血管内治療用手段として有望である。本研究の目的は、我々独自の研究成果を踏まえて、再狭窄抑制・プラーク不安定化抑制をもたらす次世代の国産遺伝子・薬剤溶出ステントを創製し、臨床応用を目指して探索的臨床研究を実施することである。遺伝子・薬剤溶出ステント（とくに生体吸収性ステント）をドラッグデリバリーシステムとしてとらえ再狭窄・動脈硬化病変の血管内治療用デバイスを開発する。

研究方法

１）遺伝子・薬剤溶出型ステントの試作、
２）霊長類（サル）などでの有効性試験、
３）毒性・安全性試験、
４）臨床研究の準備と探索的臨床研究の実施（九州大学）。

結果と考察

今年度は、NF-κBデコイ溶出ステントを作製することに成功し、その有効性試験と安全性試験を行った。NF-κBデコイ溶出ステントでは、対照ステントと比較してNF-κBの活性化が有意に抑制され、その結果、新生内膜形成が抑制された。また、霊長類においてNF-κBデコイ溶出ステントの安全性が示唆された。
倫理委員会の承認を得て、探索的臨床研究を実施し終了した。安定労作性狭心症患者を対象として、冠動脈狭窄病変をベアメタルステントで拡張に成功したあと、NF-κBデコイをドラッグデリバリーカテーテルを用いてステント部位にデリバリーした（１８症例）。エンドポイントは投与から６か月間の心血管イベント、再狭窄と関連する副作用である。再狭窄（定量的計測で75％以上の狭窄）は18症例中1症例に観察された。NF-κBデコイに起因する重大な有害事象はなくその安全性が示唆された。
生体吸収性マグネシウム（Mg）を用いて生体吸収性ステントを開発している。
今年度は、試作品を作製し動物組織内に植え込み、生体吸収されることを確認した（特許出願予定）。また、ブタ冠動脈に植え込み安全性を検討する予定である。
ナノ粒子をステント（金属）表面に積極的にコーティングさせる方法としてカチオン性ナノ粒子をステント表面に電着コーティングする技術を確立した。本技術はステントコーティングの革新的次世代基盤技術になると考えられる。

結論

革新的次世代低侵襲血管ナノ医療の基盤となる技術を創製した。

公開日・更新日

• 公開日: 2007-05-09
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200615001B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 動脈硬化病変（再狭窄、不安定プラーク）に対する画期的血管内治療システムの創製―霊長類モデル作製から臨床応用まで―
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H16-トランス-一般-002
• 研究年度: 平成18(2006)年度
• 研究代表者(所属機関): 江頭 健輔(九州大学大学院医学研究院循環器内科学)

研究分担者(所属機関)

• 砂川　賢二(九州大学大学院医学研究院循環器内科学)
• 米満　吉和(千葉大学大学院医学研究院遺伝子治療学)
• 市来　俊弘(九州大学大学院医学研究院循環器内科学)
• 北嶋　隆(（株）テルモ　（財）神奈川科学技術アカデミー)
• 野見山弘章(川澄化学工業（株）研究開発部)
• 糀本　芳郎((有)プライメイト)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 基礎研究成果の臨床応用推進研究
• 研究開始年度: 平成16(2004)年度
• 研究終了予定年度: 平成18(2006)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究の目的は、我々独自の研究成果を踏まえて、再狭窄抑制・プラーク不安定化抑制をもたらす次世代の国産遺伝子・薬剤溶出ステントを創製し、臨床応用を目指して探索的臨床研究を実施することである。遺伝子・薬剤溶出ステントをドラッグデリバリーシステムとしてとらえ再狭窄・動脈硬化病変の血管内治療用デバイスを開発する。

研究方法

１）遺伝子・薬剤溶出型ステントの試作、
２）霊長類などでの有効性試験、
３）毒性・安全性試験、
４）探索的臨床研究の実施。

結果と考察

遺伝子プラスミドを金属ステントにコーティングし遺伝子プラスミド溶出型ステントを作製した。生体における遺伝子発現を検討したところ、ステント留置３日後をピークとして遺伝子発現を確認できた。霊長類モデルをカニクイザルを用いて作製した。
先ず、7ND遺伝子溶出ステントを作製し、１か月後の抑制効果を明らかにし、さらに３ヶ月後と６ヶ月後の長期効果を確認した。また、7ND遺伝子溶出ステント留置前後で血液学、血清学的検査を行い、遺伝子溶出ステントの安全性が示唆された。次にNF-κBデコイ溶出ステントを作製し、その有効性試験を明らかにした。霊長類において、このデコイ溶出ステントの安全性試験を確認した。
探索的臨床研究を実施した。安定労作性狭心症患者を対象として、冠動脈狭窄病変をベアメタルステントで拡張に成功したあと、NF-κBデコイをドラッグデリバリーカテーテルを用いてステント部位にデリバリーした。再狭窄は18症例中1症例に観察された。NF-κBデコイに起因する重大な有害事象はなくその安全性が示唆された。
生体吸収性金属であるマグネシウムを用いて次世代製品を開発した。カチオン性ナノ粒子をステント表面に電着コーティングする技術を確立した。この技術によって、ナノ粒子をステント表面にフィルム状に積層させることが可能となり、「ナノDDSステント」が創製できた。

結論

第一の目標である「霊長類を用いた再狭窄・動脈硬化モデルの作製」は達成できた。第二の目標である「遺伝子・薬剤溶出ステントの開発」もほぼ達成できた。生体完全吸収性ナノDDSステント創製の基盤が完成した点は評価できる。第三の目標である「臨床応用を目指した探索的臨床研究の推進」については、NF-kBデコイの冠動脈内投与臨床試験を実施できた。我が国発「世界標準」の生体完全吸収性ナノDDSステント創製の基盤が出来た。

公開日・更新日

• 公開日: 2007-05-09
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200615001C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 我々は独自に抗炎症が活性化動脈硬化病変の革新的治療対策になることを明らかにしてきた。本研究の目的は、我々独自の研究成果を踏まえて、再狭窄抑制・プラーク不安定化抑制をもたらす次世代の国産遺伝子・薬剤溶出ステントを創製しすることであった。本研究により、抗炎症をもたらす生体吸収性ナノDDSステントが再狭窄だけでなく動脈硬化性疾患（急性心筋梗塞、脳梗塞）に対する次世代治療に成りうることが示唆された。我が国発「世界標準」の生体完全吸収性ナノDDSステント創製の基盤が出来たことの意義は大きい。
• 臨床的観点からの成果: 本研究により独自の特許を有する革新的国産遺伝子・薬剤溶出ステントの開発可能性が検証できた。霊長類を用いて得られた成果でありその臨床的意義は大きい。ナノDDSを駆使して分子標的医薬を動脈硬化性病変部位（再狭窄、心筋梗塞・脳梗塞責任病変である不安定プラーク）に効果的に局所送達を可能にする高効果・低副作用の医療機器（生体完全吸収性ナノテクDDSステント）の開発によって低侵襲で血管保護・再生を促進し病変の安定化を実現する血管内治療分野が新たに創出される点も特色である。
• ガイドライン等の開発: 該当無し
• その他行政的観点からの成果: 冠インターベンションに用いられているステントの殆どは外国製である。すなわち、動脈硬化治療に関する先端医療機器は完全に外国製品に依存している。本研究により国際競争力を持つ低侵襲血管内治療用デバイス（生体吸収性ナノDDSステント）創製の基盤が出来た。この成果が実用化できれば、この分野で我が国が国際的競争力を発揮できるようになるだけでなく、医療費の適正化、新産業創出、雇用拡大などがもたらされ、厚生労働科行政に対する貢献は極めて大きい。
• その他のインパクト: 新聞報道：7件 九州大学-研究者情報と教室ホームページに研究内容を公開 http://hyoka.ofc.kyushu-u.ac.jp/search/details/K001970/index.html http://www.med.kyushu-u.ac.jp/cardiol/ 特許出願・公開：７件（うち国内5件、国外3件） 平成17年度 大学勤務医福岡県医師会長賞 平成18年度 文部科学大臣表彰科学技術賞受賞

発表件数

• 原著論文（和文）: 1件
• 原著論文（英文等）: 45件
• その他論文(和文): 35件
• その他論文(英文等): 3件
• 学会発表(国内学会): 86件
• 学会発表(国際学会等): 26件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計7件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Egashira K; Molecular Mechanisms Mediating Inflammation in Vascular disease ―special Reference to Monocyte Chemoattractant Protein-1―; Hypertension , 41 , 834-841 (2003)
• 原著論文2: Suzuki J, Ito H, Egashira K,et al.; Initial clinical cases of the use of a NF-κB decoy at the site of coronary stenting for the prevention of restenosis.; Circulation J , 68 (3) , 270-271 (2004)
• 原著論文3: Ni W, Kitamoto S, Egashira K,et al.; Monocyte Chemoattractant Protein-1 is an essential inflammatory mediator in angiotensin II-induced progression of established atherosclerosis in hypercholesterolemic mice.; Arterioscl Throm Vas Biol , 24 , 534-539 (2004)
• 原著論文4: Ohtani K, Egashira K, Usui M,et al.; Inhibition of neointimal hyperplasia after balloon injury by cis-element decoy' of early growth response gene-1 in hypercholesterolemic rabbits.; Gene Ther. , 11 (2) , 126-132 (2004)
• 原著論文5: Hiasa K, Ishibashi M,Egashira K,et al.; Gene Transfer of Stromal Cell-Derived Factor-1α Enhances Ischemic Vasculogenesis and Angiogenesis via Vascular Endothelial Growth Factor / Endothelial Nitric Oxide Synthase-Related Pathway: ...; Circulation , 109 (20) , 2454-2461 (2004)
• 原著論文6: Ishibashi M, Hiasa K, Egashira K,et al.; Critical Role of Monocyte Chemoattractant Protein-1 Receptor CCR2 on Monocytes in Hypertension-Induced Vascular Inflammation and Remodeling. ; Circulation Research , 94 , 1203-1210 (2004)
• 原著論文7: Ohtani K, Usui M, Egashira K, et al.; Anti-Monocyte Chemoattractant Protein-1 Gene Therapy Reduces Experimental In-Stent Restenosis in Hypercholesterolemic Rabbits and Monkeys. ; Gene Therapy , 11 , 1273-1282 (2004)
• 原著論文8: Kitamoto S,Nakano k, Egashira K,et al.; Cholesterol-Lowering Independent Regression and Stabilization of Atherosclerotic Lesions by Pravastatin and by Antimonocyte Chemoattractant Protein-1 Therapy in Nonhuman Primates. ; Arterioscler Thromb Vasc Biol. , 24 , 1522-1528 (2004)
• 原著論文9: Zhao Q, Ishibashi M, Egashira K,et al.; Essential Role of Vascular Endothelial Growth Factor in Angiotensin II- Induced Vascular Inflammation and Remodeling.; Hypertension , 44 (3) , 264-270 (2004)
• 原著論文10: Ishibashi M, Egashira K, Zhao Q,et al.; Bone Marrow-Derived Monocyte Chemoattractant Protein-1 Receptor CCR2 Is Critical in Angiotensin II- Induced Acceleration of Atherosclerosis and Aneurysm Formation in Hypercholesterolemic Mice. ; Arterioscler Thromb Vasc Biol. , 24 , 174-178 (2004)
• 原著論文11: Ohtani K, Egashira K, Hiasa K, et al.; Blockade of vascular endothelial growth factor suppresses experimental restenosis after intraluminal injury by inhibiting recruitment of monocyte lineage cells. ; Circulation , 110 , 2444-2452 (2004)
• 原著論文12: Zhao Q, Egashira K, Hiasa K, et al.; Essential Role of Vascular Endothelial Growth Factor and Flt-1 Signals in Neointimal Formation After Periadventitial Injury.; Arterioscler Thromb Vasc Biol. , 24 , 2284-2289 (2004)
• 原著論文13: Nakano K, Egashira K, Tada H,et al.; A third-generation, long-acting, dihydropyridine calcium antagonist,azelnidipine, attenuates stent-associated neointimal formation in nonhuman primates.; J Hypertens. , 24 (9) , 1881-1889 (2006)
• 原著論文14: Ohtani K, Egashira K, Ihara Y, et al.; Angiotensin II Type 1 receptor Blockade Attenuates In-Stent Restenosis by Inhibiting Inflammation and Progenitor Cells.; Hypertension. , 48 , 664-670 (2006)
• 原著論文15: Ohtani K, Egashira K, Nakano K, et al.; Stent-based local delivery of nuclear factor-kB decoy attenuates in-stent restenosis in hypercholesterolemic rabbits. ; Circulation , 114 (25) , 2773-2779 (2006)
• 原著論文16: Nakano K, Egashira K, Ohtani K, et al.; Catheter-based adenovirus-mediated anti-monocyte chemoattractant genetherapy attenuates in-stent neointima formation in cynomolgus monkeys. ; Atherosclerosis. (2006)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-05-26
• 更新日: -