アルツハイマー病発症の危険因子であるコレステロール代謝関連遺伝子の機能解析

文献情報

• 文献番号: 200607025A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: アルツハイマー病発症の危険因子であるコレステロール代謝関連遺伝子の機能解析
• 課題番号: H17-ゲノム-一般-004
• 研究年度: 平成18(2006)年度
• 研究代表者(所属機関): 道川 誠(国立長寿医療センター研究所 アルツハイマー病研究部)

研究分担者(所属機関)

• 藤野貴広(愛媛大学総合科学研究支援センター)
• 赤津裕康(福祉村病院 長寿医学研究所)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 ヒトゲノム・再生医療等研究【ヒトゲノム遺伝子治療研究】
• 研究開始年度: 平成17(2005)年度
• 研究終了予定年度: 平成19(2007)年度
• 研究費: 20,400,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究班は、ApoE、ABCA1、CYP46などコレステロール代謝関連分子によって担われる脳内コレステロール代謝の主要経路の解明と、コレステロール代謝変動とアルツハイマー病（AD）発症との関連の解明ならびに治療法の開発を目的とした研究を行う。

研究方法

(1)各種のApoE3とE4の蛋白断片を作成し、HDL産生能を決定する要因を明らかにする実験を行った。(2)CYP46A1・Tgマウス用のミニジーンを受精卵に導入し、3系統以上のCYP46A1発現マウスの作成を試みた。(3) アルツハイマー病脳サンプルをプロテオーム解析した。

結果と考察

(1) HDL新生におけるApoE3とApoE4の違いは、ドメイン間相互作用とシステインによる2量体形成によって生じることを明らかにした。これによってApoEによる脳内HDL産生機構のApoEアイソフォーム依存性の全貌が明らかになった。ApoE4の劣った作用を補うためHDL産生を増強する薬剤の開発（HDL療法）を行う。薬剤スクリーニングの系を確立し新規薬剤探索を開始した。(道川)
(2) 脳のプロテオーム解析で、アルツハイマー病(AD)特異的に上昇・減少している分子を複数同定した。プロテオーム解析は、AD疾患特異性を明らかにし、治療への道を開くためにも重要である。(赤津)
(4)　脳神経系でCYP46A1を高発現させたトランスジェニックマウスを作成し、3系統以上のCYP46A1発現マウスを得た。これを用いることにより、脳内コレステロール代謝のAD病理への影響を解析できると期待される。 (藤野)

結論

(1) HDL新生におけるApoE3とApoE4の違いは、ドメイン間相互作用とシステインによる2量体形成によって生じる。
(2) 脳内HDL産生を増加させる薬剤スクリーニングの系を確立し新規薬剤探索を開始した。
(3) 脳のプロテオーム解析で、アルツハイマー病(AD)特異的に上昇・減少している分子を複数同定した。
(4)　脳神経系でCYP46A1を高発現させたトランスジェニックマウスを作成に成功した。

公開日・更新日

• 公開日: 2007-04-17
• 更新日: -