機能性精神疾患のハイスループットSNPs解析と機能解析による創薬標的分子の解明

文献情報

• 文献番号: 200614069A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 機能性精神疾患のハイスループットSNPs解析と機能解析による創薬標的分子の解明
• 課題番号: H16-創薬-082
• 研究年度: 平成18(2006)年度
• 研究代表者(所属機関): 功刀 浩(国立精神・神経センター)

研究分担者(所属機関)

• 尾崎　紀夫(名古屋大学大学院医学研究科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 政策創薬総合研究
• 研究開始年度: 平成16(2004)年度
• 研究終了予定年度: 平成18(2006)年度
• 研究費: 13,200,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究はハイスループットな一塩基多型（SNPs）解析を行い、統合失調症や気分障害の発病危険性を高める遺伝子変異を同定し、創薬標的分子を解明することを目的とする。

研究方法

1) ゲノムワイドな関連解析：一次スクリーニングにおいて 強い関連（p<0.003）を示し遺伝子上にあるSNPsについて関連を検証した。さらに、95人の患者群と95人の健常者による独立サンプルを用いて5万SNPsのGene Chip Assayによる二次スクリーニングを行った。
2)候補遺伝子研究： vesicular monoamine transporter 1 (VMAT1) 、Plexin A2、complexin、trace amine受容体4 (TRAR4)、セロトニン７受容体(5HTR7)を候補として統合失調症との関連について詳細に検証した。
3)遺伝子機能解析：精神疾患の脆弱性遺伝子であることを見出した脳由来神経栄養因子(BDNF)と、PACAP (pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide) について細胞生物学的な解析やSNPsと脳画像所見との関連について検討した。
（倫理面への配慮）「ヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指針」に則し、倫理委員会において承認を受けた上で研究を行った。試料提供者への説明とインフォームド・コンセント、個人情報の厳重な管理（匿名化）などを徹底した。動物実験では倫理委員会において承認されたプロトコルに基づき、動物が受ける苦痛を最小限にした。

結果と考察

1) 11の遺伝子が統計的に有意な関連を示した。また、二次スクリーニングも終了し、データ解析作業に入っている。
2) VMAT1と5HTR7が統合失調症と関連することが示唆された。
3) BDNFのストレスホルモンとの相互作用において、グルココルチコイド受容体 (GR)、PLC-γ、p75が重要な役割を果たすことが示唆された。PACAPの遺伝子多型が海馬体積や記憶機能と関連することを見出した。

結論

ゲノムワイドな関連解析を二次スクリーニングまで終了するとともに、候補遺伝子研究などにより、統合失調症と関連する可能性の高い遺伝子を新たに13個同定した。
BDNF関連分子としてGR、PLC-γ、p75などが重要な創薬標的であると考えられる。PACAPは認知機能障害改善薬の重要な標的分子であることが示唆された。

公開日・更新日

• 公開日: 2007-04-16
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200614069B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 機能性精神疾患のハイスループットSNPs解析と機能解析による創薬標的分子の解明
• 課題番号: H16-創薬-082
• 研究年度: 平成18(2006)年度
• 研究代表者(所属機関): 功刀 浩(国立精神・神経センター)

研究分担者(所属機関)

• 尾崎　紀夫(名古屋大学大学院医学系研究科)
• 橋本　亮太(国立精神・神経センター )

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 政策創薬総合研究
• 研究開始年度: 平成16(2004)年度
• 研究終了予定年度: 平成18(2006)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

ハイスループットな一塩基多型（SNPs）解析を行い、統合失調症や気分障害の発病危険性を高める遺伝子変異を同定し、創薬標的分子を解明することを目的とする。

研究方法

1) ゲノムワイド関連解析：一次スクリーニングとして、統合失調症105名と健常者105名　について5万SNPsの解析を行った。強い関連を示し遺伝子上にある62 SNPsについて、サンプル数を増やして関連を検証した。次に、患者／健常者それぞれ95人による二次スクリーニングを行った。
2) 候補遺伝子研究：神経可塑性、ストレス応答などにおいて重要な遺伝子にある約300の機能的SNPsについて精神疾患との関連解析を行った。
3) 遺伝子機能解析： リスク遺伝子である脳由来神経栄養因子(BDNF)、disrupted in schizophrenia 1 (DISC1)、PACAP (pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide) について細胞生物学的な解析や脳画像所見との関連について検討した。
（倫理面への配慮）「ヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指針」に則し、倫理委員会の承認を受けて行った。インフォームド・コンセント、個人情報の厳重な管理（匿名化）などを徹底した。動物実験では動物が受ける苦痛を最小限にした。

結果と考察

1) ゲノムワイド関連解析は二次スクリーニングまで終了し、リスク遺伝子の絞込み作業に入っている。
2) 候補遺伝子研究では、PACAP、ALK、VMAT1、GABRA1、5HTR7などが精神疾患リスク遺伝子である可能性が示唆された。
3) BDNFの精神疾患との関わりにおいて、グルココルチコイド受容体 、PLC-γ、p75が重要な役割を果たすことが示唆された。DISC1が細胞保護作用をもち、その遺伝子多型が帯状回（うつ病の病態発生で重要）の灰白質体積と関連することを見出した。PACAPの遺伝子多型が海馬体積や記憶機能と関連することを見出した。

結論

ゲノムワイドな関連解析のデータは統合失調症のリスク遺伝子を確実に見出すための貴重な基盤的データとして今後活用できる。
候補遺伝子研究により、精神疾患と関連する可能性の高い遺伝子を新たに複数同定した。
BDNF、DISC1、PACAPの分子メカニズムの一部を解明し、創薬標的分子について明らかにした。

公開日・更新日

• 公開日: 2007-04-16
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200614069C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: ５万SNPsによる統合失調症のゲノムワイドな関連解析のデータベースを構築した。これはリスク遺伝子を見出すための基盤的知見として学術的価値が非常に高い。; 候補遺伝子研究により、精神疾患と関連を示す遺伝子を新たに複数同定した。; リスク遺伝子であるBDNF、DISC1、PACAPの機能を解明した。; 以上の成果はMol Psychiatry, Hum Mol Genetなどの一流専門誌に掲載され、日本生物学的精神医学会、日本神経科学会、日本精神神経学会などの学会でシンポジウムに取り上げられている。
• 臨床的観点からの成果: BDNF、DISC1、PACAP、ALK、VMAT1、GABRA1、5HTR7などの遺伝子多型と精神疾患との関連やその分子メカニズムが明らかになった。これらは、精神疾患の治療薬開発のための鍵分子であることが示唆され、臨床的に重要である。また、これらの分子の動態は、診断や経過、予後判定の指標となる可能性もある。
• ガイドライン等の開発: 本研究はガイドライン等の開発と直接関連する研究ではなく、より基礎的な研究である。
• その他行政的観点からの成果: 特記事項なし。
• その他のインパクト: 1) 日本経済新聞2006年5月1日において、「心の健康 遺伝子で解明」という見出しで大きく取り上げられた。; 2) 「千里ライフサイエンスセミナー」やヒューマンサイエンス振興財団主催の「基礎研究講習会」などにおける講演・啓蒙活動を行った。; 3) ホームページの作成による研究成果の公開を行った。; 4) 特許取得１件、出願１件。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 15件 ; Hum Mol Genet, Mol Psychiatry, Biol Psychiatry, Neuropsychopharmacology, Neurogeneticsなど
• その他論文(和文): 5件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 23件 ; シンポジウム３件 第28回日本生物学的精神医学会・第36回日本神経精神薬理学会・第49回日本神経化学大会合同年会シンポジウム 第29回日本神経科学シンポジウム 第103回日本精神神経学会シンポジウム
• 学会発表(国際学会等): 8件 ; 世界精神科遺伝学会、世界生物学的精神医学会、北米神経科学会などにおいて発表
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計2件
• その他成果(特許の取得): 0件 ; 1) 双極性障害検査方法及び検査薬（2006年３月公開） 2) 双極性感情障害、統合失調症等の精神病性障害の予防・治療剤、そのスクリーニング方法、及び該疾患の発症リスクの判定方法(出願)
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 4件 ; 新聞１件（日本経済新聞2006年5月1日）、講演２件、ホームページ１件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Tadokoro K, Hashimoto R, Tatsumi M, et al.; The Gem interacting protein (GMIP) gene is associated with major depressive disorder.; Neurogenetics , 6 (3) , 127-133 (2005)
• 原著論文2: Hashimoto R, Hashimoto H, Shintani N, et al.; Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide is associated with schizophrenia.; Mol Psychiatry (2007)
• 原著論文3: Fujii T, Iijima Y, Kondo H, et al.; Failure to confirm an association between the PLXNA2 gene and schizophrenia in a Japanese population.; Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry (2007)
• 原著論文4: Masui T, Hashimoto R, Kusumi I, et al.; A possible association between the -116C/G single nucleotide polymorphism of the XBP1 gene and lithium prophylaxis in bipolar disorder.; Int J Neuropsychopharmacol , 9 (1) , 83-88 (2006)
• 原著論文5: Richards M, Iijima Y, Kondo H, et al.; Association study of the vesicular monoamine transporter 1 (VMAT1) gene with schizophrenia in a Japanese population.; Behav Brain Funct , 2 , 39-39 (2006)
• 原著論文6: Hashimoto R, Numakawa T, Ohnishi T, et al.; mpact of the DISC1 Ser704Cys polymorphism on risk for major depression, brain morphology and ERK signaling.; I Hum Mol Genet , 15 (20) , 3024-3033 (2006)
• 原著論文7: Kunugi H, Hashimoto R, Okada T, et al.; Possible association between nonsynonymous polymorphisms of the anaplastic lymphoma kinase (ALK) gene and schizophrenia in a Japanese population.; J Neural Transm , 113 (10) , 1569-1573 (2006)
• 原著論文8: Okada T, Hashimoto R, Numakawa T, et al.; A complex polymorphic region in the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene confers susceptibility to bipolar disorder and affects transcriptional activity.; Mol Psychiatry , 11 (7) , 695-703 (2006)
• 原著論文9: Masui T, Hashimoto R, Kusumi I, et al.; Lithium response and Val66Met polymorphism of the brain-derived neurotrophic factor gene in Japanese patients with bipolar disorder.; Psychiatr Genet , 16 (2) , 49-50 (2006)
• 原著論文10: Chiba S, Hashimoto R, Hattori S, et al.; Effect of antipsychotic drugs on DISC1 and dysbindin expression in mouse frontal cortex and hippocampus.; J Neural Transm , 113 (9) , 1337-1346 (2006)
• 原著論文11: Ikeda M, Iwata N, Suzuki T, et al.; No association of haplotype-tagging SNPs in TRAR4 with schizophrenia in Japanese patients.; Schizophr Res , 78 (2) , 127-130 (2005)
• 原著論文12: Kishi T, Ikeda M, Suzuki T, et al.; No association of complexin1 and complexin2 genes with schizophrenia in a Japanese population.; Schizophr Res , 82 (2) , 185-189 (2006)
• 原著論文13: Ikeda M, Iwata N, Kitajima T, et al.; Positive Association of the Serotonin 5-HT(7) Receptor Gene with Schizophrenia in a Japanese Population.; Neuropsychopharmacology , 31 (4) , 866-871 (2006)
• 原著論文14: Hashimoto R, Okada T, Kato T, et al.; The breakpoint cluster region gene on chromosome 22q11 is associated with bipolar disorder.; Biol Psychiatry , 57 (10) , 1097-1102 (2005)
• 原著論文15: Saito S, Ikeda M, Iwata N, et al.; No association was found between a functional SNP in ZDHHC8 and schizophrenia in a Japanese case-control population.; Neurosci Lett , 374 (1) , 21-24 (2005)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-05-26
• 更新日: -