気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)重症化機序の分子細胞システムとしての理解に基づく新たな制御方法の確立に関する研究

文献情報

• 文献番号: 200614048A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)重症化機序の分子細胞システムとしての理解に基づく新たな制御方法の確立に関する研究
• 課題番号: H16-創薬-055
• 研究年度: 平成18(2006)年度
• 研究代表者(所属機関): 松本 健治(国立成育医療センター)

研究分担者(所属機関)

• 斎藤博久(理化学研究所免疫・ｱﾚﾙｷﾞｰ科学総合研究ｾﾝﾀｰ)
• 山名研司郎(興和創薬株式会社　医薬研究所)
• 福田好晃(第一アスビオファーマ株式会社)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 政策創薬総合研究
• 研究開始年度: 平成16(2004)年度
• 研究終了予定年度: 平成18(2006)年度
• 研究費: 3,400,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

気管支喘息や慢性閉塞性肺疾患（COPD）における組織の非可逆的な変化（リモデリング）の発症機序や病態を網羅的な遺伝子の発現解析法を用いて解析し、組織全体、細胞全体のシステムとして理解した上で、責任分子群を制御することによる特異的なアレルギー疾患の治療法を開発することを最終目標とする。

研究方法

1.　気道上皮細胞を細菌由来物質やRSウイルスで刺激後、網羅的な遺伝子発現解析を行った。2.　気管支喘息患者肺生検組織や成人末梢血造血幹細胞由来マスト細胞におけるTSLPの発現について検討した。3.　ブレオマイシン誘発肺線維症モデルにおける網羅的な遺伝子発現解析を行った。4.　マウス好酸球の網羅的な遺伝子発現解析を行った。　臍帯血や成人末梢血の採取、および気管支生検に関しては「臨床試験に関する倫理指針（平成15年厚生労働省告示第255号）」に従い、各医療機関の倫理委員会の許可を得たのち、ボランティア及び患者から文書によるインフォームドコンセントを取得して行われた。倫理的な問題はなかった。

結果と考察

1.　Jagged 1とDelta 1という相反する作用をもつNotch ligandの発現がTh1およびTh2 サイトカインによりreciprocalな制御を受けていることが明らかとなった。また、Th2環境下でのRSV感染がMCP-1をはじめとする幾つかの分子群の発現を特異的に増強することが明らかとなった。2.　ヒト肺マスト細胞はIgE抗体を介した刺激によってTSLPを産生し、気管支喘息の病態に重要な役割を演じている可能性が示唆された。3.　ブレオマイシン誘発肺線維症モデルにおいて、病態の進行に伴い発現亢進する遺伝子群としてPsrc1やOsteopontinが、また発現減弱する遺伝子としてCLCA3（hCLCA1）が同定された。4.　マウスも好酸球にはALOX15やC3AR、PTGS2など、400余りの遺伝子が特異的に発現していることが明らかとなった。

結論

　各種気道上皮細胞やマウス肺繊維症モデル、マウス好酸球を用いた網羅的な遺伝子発現解析を行い、気管支喘息やCOPDの病態に関する分子生物学的機序を検討した。また気管支喘息患者肺生検組織を用いてTSLPがマスト細胞から産生されることを見いだした。

公開日・更新日

• 公開日: 2007-04-12
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200614048B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)重症化機序の分子細胞システムとしての理解に基づく新たな制御方法の確立に関する研究
• 課題番号: H16-創薬-055
• 研究年度: 平成18(2006)年度
• 研究代表者(所属機関): 松本 健治(国立成育医療センター)

研究分担者(所属機関)

• 斎藤博久(理化学研究所横浜研究所免疫アレルギー科学総合研究センター　アレルギー遺伝子研究ユニット)
• 山名研司郎(興和創薬株式会社　医薬研究所)
• 福田好晃(第一アスビオファーマ株式会社　生物医学研究所)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 政策創薬総合研究
• 研究開始年度: 平成16(2004)年度
• 研究終了予定年度: 平成18(2006)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

気管支喘息や慢性閉塞性肺疾患（COPD）における組織の非可逆的な変化（リモデリング）の発症機序や病態を網羅的な遺伝子の発現解析法を用いて解析し、組織全体、細胞全体のシステムとして理解した上で、責任分子群を制御することによる特異的なアレルギー疾患の治療法を開発することを最終目標とする。

研究方法

1.　気道上皮細胞を細菌由来物質やRSウイルスで刺激後、網羅的な遺伝子発現解析を行った。2.　気管支喘息患者肺生検組織や各種ヒトマスト細胞の網羅的な遺伝子発現解析を行った。3.　マウス慢性好中球性炎症モデルやブレオマイシン誘発肺線維症モデルを確立し、網羅的な遺伝子発現解析を行った。4.　マウス好酸球の網羅的な遺伝子発現解析を行った。　臍帯血や成人末梢血の採取、および気管支生検に関しては「臨床試験に関する倫理指針（平成15年厚生労働省告示第255号）」に従い、各医療機関の倫理委員会の許可を得たのち、ボランティア及び患者から文書によるインフォームドコンセントを取得して行われた。倫理的な問題はなかった。

結果と考察

1.　 気道上皮細胞はTh1型の炎症反応（たとえばCOPDやSarcoidosis）とTh2型の炎症反応（気管支喘息）で異なったChemokineやMMPを産生して病態に関与し、ステロイドはこれらの一部を抑制して薬効を発揮する可能性が示唆された。また、Th2環境下でのRSV感染がMCP-1をはじめとする幾つかの分子群の発現を特異的に増強することが明らかとなった。2.　ヒトマスト細胞はその由来によって異なった性質を有することが明らかとなった。またヒト肺マスト細胞はIgE抗体を介した刺激によってTSLPを産生した。3.　マウス慢性好中球浸潤モデルやブレオマイシン誘発肺線維症モデルにおいて、病態の進行に伴い発現亢進や発現減弱する遺伝子群が同定された。4.　マウスの好酸球には400余りの遺伝子が特異的に発現していることが明らかとなった。

結論

　サイトカインやウイルスで刺激した各種気道上皮細胞や培養各種ヒトマスト細胞、マウス慢性好中球浸潤モデル、マウス肺繊維症モデル、マウス好酸球を用いた網羅的な遺伝子発現解析を行い、気管支喘息やCOPDの病態に関する分子生物学的機序を検討し、治療標的となりうる複数の分子群を同定した。

公開日・更新日

• 公開日: 2007-04-12
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200614048C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 各種のin vitro実験系を用いた気道上皮細胞、各種ヒトマスト細胞の網羅的な遺伝子発現解析を通じて、ステロイド剤で抑制されない遺伝子群が抽出された。また、マウスの慢性好中球性炎症モデルの確立とその遺伝子発現の網羅的な解析、およびブレオマイシン誘導肺繊維症における遺伝子発現の網羅的な解析からCOPDに通じる肺繊維症に関連する遺伝子群が抽出された。さらにマウス好酸球浸潤モデルと好酸球の純化方法が確立され、マウス好酸球に特異的な遺伝子群が見いだされた。
• 臨床的観点からの成果: 気管支喘息やCOPD、ブレオマイシン誘導肺繊維症などの病態に関わる分子群の網羅的解析が行われ、リモデリングや繊維化形成の鍵となる分子群が同定された。今後はこれらの分子群のin vitroおよびin vivoでの機能解析と制御法の開発を継続して行う予定である。
• ガイドライン等の開発: 現時点では特になし。しかし、本研究は現行のガイドラインで治療した場合に抵抗性となる病態であるリモデリングや繊維化を対象としており、本研究の成果が将来的にガイドラインに生かされる可能性は十分あると思われる。
• その他行政的観点からの成果: 現時点では特になし。しかし、本研究は現行のガイドラインで治療した場合に抵抗性となる病態であるリモデリングや繊維化を対象としており、本研究の成果が将来的に行政に生かされる可能性は十分あると思われる。
• その他のインパクト: 研究成果は国立成育医療センター研究所免疫アレルギー研究部のHomePage（http://www.nch.go.jp/imal/default.htm）で公開されている。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 14件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 2件
• 学会発表(国内学会): 12件
• 学会発表(国際学会等): 7件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Matsumoto K, Terakawa M, Fukuda S et al.; CpG oligodeoxynucleotide prolongs eosinophil survival through activation of contaminating B cells and plasmacytoid dendritic cells in vitro.; International Archives of Allergy Immunology , 140 (1) , 42-50 (2006)
• 原著論文2: Matsumoto K, Terakawa M, Fukuda S et al.; Rapid and Strong Induction of Apoptosis in Human Eosinophils by Anti-CD30 mAb-Coated Microspheres and Phagocytosis by Macrophages; International Archives of Allergy Immunology , 143 (1) , 58-65 (2007)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-05-26
• 更新日: -