文献情報
文献番号
200614028A
報告書区分
総括
研究課題名
超難溶性薬物の効率的製剤化に非晶質の特異性を活用する技術とその評価法の確立
課題番号
H16-創薬-033
研究年度
平成18(2006)年度
研究代表者(所属機関)
吉岡 澄江(国立医薬品食品衛生研究所)
研究分担者(所属機関)
- 阿曽幸男(国立医薬品食品衛生研究所)
- 宮崎玉樹(国立医薬品食品衛生研究所)
- 村主教行(塩野義製薬株式会社CMC開発研究所)
- 林 隆志(塩野義製薬株式会社CMC開発研究所)
- 佐久間 聡(塩野義製薬株式会社CMC開発研究所)
- 一尾俊司(塩野義製薬株式会社CMC開発研究所)
- 高倉朝子(塩野義製薬株式会社CMC開発研究所)
- 北村 智(アステラス製薬株式会社製剤研究所)
- 田中和幸(アステラス製薬株式会社製剤研究所)
- 平倉 穣(アステラス製薬株式会社製剤研究所)
- 水野真康(アステラス製薬株式会社製剤研究所)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 政策創薬総合研究
研究開始年度
平成16(2004)年度
研究終了予定年度
平成18(2006)年度
研究費
4,800,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
難溶性薬物を物理的安定性および消化管吸収性の優れた非晶質製剤に調製する普遍的な方法の確立を目的とし、非晶質製剤のダイナミックスや微視的な物理的状態を解析し、非晶質の安定性や溶出特性との関係を解明する。
研究方法
(1) 類似の構造を有するジヒドロピリジン系Ca拮抗剤（ニフェジピン、ニルバジピンおよびニトレンジピン）について、誘電緩和時間から測定したlocalな分子運動性および熱力学的な結晶化の駆動力を比較し、結晶化速度に及ぼす運動性と熱力学的因子の相対的な重要性を考察した。(2)難溶性薬物とHPMCやPVPとの固体分散体における薬物分子の存在状態及をX線結晶構造解析やFT-IRを用いて確認し、物理的安定性との関係を考察した。(3)低分子の添加剤を加えたニフェジピンとPVPからなる固体分散体の経時的な溶出特性・物性変化を調べ、非晶質製剤の非晶質状態の安定性を予測する評価法の確立を目指した。
結果と考察
(1)非晶質の結晶化速度はニフェジピン＞ニトレンジピン＞ニルバジピンの順であること、また、誘電緩和時間として測定したα緩和時間は薬物間に差がないのに対してβ緩和時間には有意な差があることなどが分かり、非晶質の結晶化速度がβ緩和を引き起こすlocalな運動性と強く関連することが明らかになった。(2) 非晶質医薬品の結晶化速度は、非晶質全体の運動性に加え、比較的弱い水素結合にも依存することが明らかになった。また、非晶質の表面の方が試料内部よりも再結晶化しやすく、固体分散体の調製時の条件の違いも再結晶化のしやすさに大きな影響を及ぼすことが判明した。 (3) Ureaやニコチン酸アミドを添加したニフェジピン-PVPの固体分散体は保存後も非晶質であり、溶出特性は経時的に安定であることが分かった。特にニコチン酸アミドの添加では結晶化の前段階での状態変化もみられず、最も安定な非晶質であることが分かった。
結論
物理的に安定な固体分散体はβ緩和を引き起こすlocalな運動性や薬物間の相互作用を制御することによって調製できることが明らかになった。さらに、難溶性薬物と高分子からなる固体分散体に低分子の添加剤を加えることで、非晶質状態の安定性に優れた製剤処方を見出すことができた。
公開日・更新日
公開日
2007-04-26
更新日
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