文献情報
文献番号
200614022A
報告書区分
総括
研究課題名
細胞内エネルギー代謝制御分子の機能発現機構の解明と新規治療薬への応用
課題番号
H16-創薬-024
研究年度
平成18(2006)年度
研究代表者(所属機関)
江崎 治(独立行政法人国立健康・栄養研究所)
研究分担者(所属機関)
- 服部 浩明(株式会社ビー・エム・エル 先端医療開発部)
- 矢野 崇(持田製薬株式会社 開発研究所)
- 後藤 正英(アステラス製薬株式会社 研究本部分子医学研究所分医第二研究室)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 政策創薬総合研究
研究開始年度
平成16(2004)年度
研究終了予定年度
平成18(2006)年度
研究費
10,000,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書(概要版)
研究目的
メタボリックシンドローム予防法として、筋肉での脂質代謝を盛んにすることや肝臓における中性脂肪の合成を抑制し末梢組織への供給量を減らす方法が考えられる。 骨格筋特異的にPGC-1αを過剰発現させたトランスジェニックマウス(PGC-1αマウス)は、ミトコンドリア量が増加し、脂質代謝を亢進させて、メタボリックシンドロームを予防する。このため、PGC-1αを増加させる方法を探した。Wistarラットに高果糖食を負荷すると肝中性脂肪(TG)含量も血中TGも増加する。 高果糖食に魚の成分であるEPAを添加し、肝TG含量の減少と、血中TG、肥満への影響を調べた。共役リノール酸(CLA)の多量摂取は脂肪細胞のアポトーシスを生じ、抗肥満作用を示すが、脂肪肝、糖尿病(リポジストロフィー)を生じる。C57BL/6マウスを用いて低用量のCLA摂取の抗肥満効果と安全性を検討した。
研究方法
1)アドレナリン受容体刺激薬、β遮断薬投与によるPGC-1α発現変化
α、β1、β2、β3刺激薬を皮下投与し、筋肉でのPGC-1α発現量を調べた。又、β遮断薬のプロプラノロールを前投与し、PGC-1α増加量の変動を調べた。
2)EPAのラットへの効果
雄性Wistarラットにスターチ食、高果糖食、高果糖食+エイコサペンタエン酸エチル(EPA-E)を与え、血清TG及び肝臓TG含量を測定した。
3) CLAのマウスへの影響
マウスに高炭水化物食摂取下で低用量0.1% (W/W)のCLA添加群、非添加群の2群に分けて10ヶ月間飼育した。脂肪、肝臓、脾臓重量、血中インスリン値、インスリン抵抗性、GOT、GPT、レプチンを測定した。
α、β1、β2、β3刺激薬を皮下投与し、筋肉でのPGC-1α発現量を調べた。又、β遮断薬のプロプラノロールを前投与し、PGC-1α増加量の変動を調べた。
2)EPAのラットへの効果
雄性Wistarラットにスターチ食、高果糖食、高果糖食+エイコサペンタエン酸エチル(EPA-E)を与え、血清TG及び肝臓TG含量を測定した。
3) CLAのマウスへの影響
マウスに高炭水化物食摂取下で低用量0.1% (W/W)のCLA添加群、非添加群の2群に分けて10ヶ月間飼育した。脂肪、肝臓、脾臓重量、血中インスリン値、インスリン抵抗性、GOT、GPT、レプチンを測定した。
結果と考察
1)β2受容体刺激薬を投与すると、筋肉でのPGC-1α発現量が30倍以上に増加した。β遮断薬の前投与はPGC-1α発現増加を抑制した。
2)高果糖食で肝TGと血清TGの上昇が認められた。しかし、EPA添加で肝、VLDL画分および血中TGの上昇が抑制された。
3)低用量CLAで10ヵ月間飼育すると、肝臓、脾臓の重量、血中GPT値が増加した。
2)高果糖食で肝TGと血清TGの上昇が認められた。しかし、EPA添加で肝、VLDL画分および血中TGの上昇が抑制された。
3)低用量CLAで10ヵ月間飼育すると、肝臓、脾臓の重量、血中GPT値が増加した。
結論
β2受容体刺激は筋肉での有力なPGC-1α増加法であることが示された。CLAは細胞内エネルギー代謝を亢進させる分子としては不適当であり、一方、EPAは適当な分子であった。
公開日・更新日
公開日
2007-04-16
更新日
-