インフルエンザ(H5N1)の死因となる急性肺障害(ARDS)の病態解析とモデル動物の作製に関する研究

文献情報

• 文献番号: 200606024A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: インフルエンザ(H5N1)の死因となる急性肺障害(ARDS)の病態解析とモデル動物の作製に関する研究
• 課題番号: H18-特別-指定-018
• 研究年度: 平成18(2006)年度
• 研究代表者(所属機関): 鈴木 和男(国立感染症研究所 生物活性物質部第三室)

研究分担者(所属機関)

• 河内　正治(国立国際医療センター　手術部)
• 前原　康宏(国立国際医療センター　麻酔科)
• 布井　博幸(宮崎大学医学部小児科)
• 本間　栄(東邦大学医学部呼吸器内科)
• 松下　竹次(国立国際医療センター　小児科)
• 尾崎　由佳(国立国際医療センター　麻酔科)
• 松谷　厚子(国立国際医療センター　麻酔科)
• 鈴木　洋平(国立国際医療センター　麻酔科)
• 中山　俊憲(千葉大学大学院医学研究院免疫発生学)
• 山本　健二(国立国際医療センター研究所)
• 大島　正道(国立感染症研究所　免疫部)
• 永田　典代(国立感染症研究所　感染病理部)
• 荒谷　康昭(横浜市立大学木原生物学研究所)
• 川上　和義(東北大学医学部保健科学検査技術科専攻)
• 大川原　明子(国立感染症研究所)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 行政政策研究分野 厚生労働科学特別研究
• 研究開始年度: 平成18(2006)年度
• 研究終了予定年度: 平成18(2006)年度
• 研究費: 10,500,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

世界的脅威のインフルエンザ(H5N1)は、WHOパンデミックフェーズ４以上の新型への移行の可能性が大きい。ベトナムでは初期病態での死亡例があり、ARDSが主要死因となっている。しかし、わが国では、インフルエンザ(H5N1)患者の発生はなく、それに最も近い病態のARDS患者の初期における肺胞洗浄液（BALF）中および血清中のサイトカインストーム・因子とその産生機構を特定する必要がある。本研究では、１）インフルエンザ(H5N1)型ARDSのベトナムでの調査と病態解析、２）急速型ARDSモデル動物作製、３）サイトカインストーム・産生細胞の解析法の確立を目的とし、１９年度以後の研究プロジェクトの推進に役立てる。

研究方法

患者の血液・血清の使用は、各所属施設の倫理委員会規定に従い実施し、個人情報はコード化し、プラーベート情報の漏洩がないよう万事を期した。また、さらに、動物実験に関しては、各施設の実験動物委員会の許可を得て、動物愛護のもとに研究を実施した。

結果と考察

インフルエンザ(H5N1)は、新型への移行により、サイトカインストーム爆発によるARDSによる死亡者の増大が推定される。本研究では、以下のような成果が得られた。１．臨床班分科会：１）ARDSの病態にかかわるサイトカインが明らかになった。２）小児のインフルエンザ脳症の病態に関わる因子がわかった。３）ALI/ARDSの基礎疾患による差異が認められた。２．ベトナムにおけるARDS調査分科会では、トリインフルエンザの病態がわかり、新型インフルエンザの対策に重要となると考えられた。３．基礎分科会では、ARDSモデルマウスおよびサイトカインストームおよび免疫機能異常が確認された。以上から、インフルエンザ(H5N1)のサイトカインストームに関連したARDSの病態をいかに食い止め、死亡率低減を図ることが行政対応の面からも必須である。

結論

インフルエンザ(H5N1)型ARDSの病態調査と解析を行うと共に、劇症型ARDS モデル動物作製とサイトカインストーム・免疫機能についての解析法を確立することを目的とした。本研究により、ベトナムでのインフルエンザ(H5N1)型ARDS病態調査と解析、モデルマウスの作製とサイトカイン・免疫機能解析について計画通り成果を得ることができ、インフルエンザ脳症の病態解析も加えた。

公開日・更新日

• 公開日: 2009-04-08
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200606024C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: ARDS患者の初期における肺胞洗浄液（BALF）および血清中のサイトカイン・因子の産生を調べた。臨床分科会では、1)ARDSの病態に関わるサイトカイン、2)インフルエンザ脳症の病態に関わる因子、3)ALI/ARDSの基礎疾患による差異が、認められた。ベトナムARDS調査でトリインフルエンザの病態が判った。基礎分科会では、ARDSモデルマウスでサイトカイン・免疫機能異常を認めた。これらは、新型インフルエンザの予防・治療に、重要な手がかりを得た。
• 臨床的観点からの成果: インフルエンザ(H5N1)に最も近い病態のARDS患者の初期における肺胞洗浄液（BALF）中および血清中のサイトカインストーム・因子とその産生機構をいくつか明らかにでき、今後のインフルエンザ(H5N1)型のARDS（急速型ARDS）の病態が起こった場合の対応法、治療法などの指針となり、本格的に稼動する予定の１９年度以後の研究プロジェクトの推進に役立て、リスク因子の解明と治療法の本格的な研究を推進する。
• ガイドライン等の開発: インフルエンザ(H5N1)に最も近い病態のARDS患者の初期における肺胞洗浄液（BALF）中および血清中のサイトカインストーム・因子とその産生機構をいくつか明らかにできれば、今後のインフルエンザ(H5N1)型のARDS（急速型ARDS）の治療法の提案につなげる可能が高まる。
• その他行政的観点からの成果: ベトナムのトリインフルエンザでは病初期の急速型ARDSが主要死因となっている。わが国では、それに近い病態のARDS患者の初期病態に関わるサイトカイン・因子の産生が浮かび上がった。抗インフルエンザウイルス薬（タミフル）は、サイトカインストーム誘導後は有効性が低いことから、急速型ARDSでの死亡率の低減を図る方策が必要である。また、脳症との関係も解明から、19年度以後予定のプロジェクトにも専門家が加わり、インフルエンザ(H5N1)の病態と治療をめざす研究プロジェクトとしてフォーカスをあてる。
• その他のインパクト: 特になし

発表件数

• 原著論文（和文）: 1件
• 原著論文（英文等）: 7件
• その他論文(和文): 8件
• その他論文(英文等): 30件
• 学会発表(国内学会): 65件
• 学会発表(国際学会等): 27件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Akiko Ishida-Okawara,Noriko Nagi-Miura,Toshiaki Oharaseki et al; Neutrophil activation and induced by C.albicabs water-soluble mannoprotein-β-glucan complex(CAWS); EXP.Mol.Pathoi (2007)
• 原著論文2: Tomokazu Nagao, Mimiko Matsumura,Ayako Mabuchi et al; Up-regulation of adhesion molecule expression in glomerular endothelial cells by anti-myeloperoxidase antibody.; Neprol.Dialysis Transplant , (22) , 77-87 (2007)
• 原著論文3: Shinohara Hiroyasu,Nagai-Miura Noriko,Ishibashi Ken-ichi et al; Beta-mannosyl linkages negatively regulate anaphylaxis and vasculitis in mice, induced by CAWS, fungal PAMPs composed of mannoprotein-beta-glucan complex secreted by Candida albicans. ; Biol. Pharm. Bull. , (29) , 1854-1861 (2006)
• 原著論文4: 4. Shouichi Fujimoto, Shigehiro Uezono, Shuichi Hisanaga et al; Incidence of ANCA-associated primary renal vasculitis in Miyazaki Prefecture: The first population-based, retrospective epidemiological survey in Japan.; Clinical Journal of American Society of Nephrology , (1) , 1016-1022 (2006)
• 原著論文5: 5. Yasuaki Aratani, Fumiaki Kura, Haruo Watanabe et al; Contribution of the myeloperoxidase-dependent oxidative system to host defense against Cryptococcus neoformans.; J. Med. Microbiol , (55) , 1291-1299 (2006)
• 原著論文6: 6. A. S. Persad, Y. Kameoka, S. Kanda, et al; Arginine to Cysteine Mutation (R499C) Found in a Japanese Patient with Complete Myeloperoxidase Deficiency.; Gene Expression , (13) , 67-71 (2006)
• 原著論文7: 7. N. Nagai-Miura, T. Harada, H. Shinohara et al; Lethal and severe coronary arteritis in DBA/2 mice induced by fungal Pathogen, CAWS, Candida albicans water-soluble fraction.; Atherosclerosis , (189) , 310-320 (2006)

公開日・更新日

• 公開日: 2017-05-22
• 更新日: -