特発性間質性肺炎の画期的治療法に関する臨床研究

文献情報

• 文献番号: 200500887A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 特発性間質性肺炎の画期的治療法に関する臨床研究
• 課題番号: H15-難治-004
• 研究年度: 平成17(2005)年度
• 研究代表者(所属機関): 工藤 翔二(日本医科大学第４内科)

研究分担者(所属機関)

• 貫和　敏博(東北大学加齢医学研究所呼吸器腫瘍)
• 棟方　充(福島県立医科大学呼吸器科)
• 杉山　幸比古(自治医科大学呼吸器内科)
• 吾妻　安良太(日本医科大学第四内科)
• 菅　守隆(済生会熊本病院呼吸器センター)
• 吉澤　靖之(東京医科歯科大学呼吸器科)
• 滝澤　始(東京大学大学院医学系研究科分子医学)
• 金澤　實(埼玉医科大学呼吸器内科)
• 鈴木　榮一(新潟大学呼吸器内科)
• 井上　義一(国立病院機構近畿中央胸部疾患センター)
• 河野　修興(広島大学第二内科)
• 曽根　三郎(徳島大学第三内科)
• 河野　茂(長崎大学第二内科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成15(2003)年度
• 研究終了予定年度: 平成17(2005)年度
• 研究費: 50,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

IPFは予後不良で、生命予後を改善できる画期的治療法の開発が望まれる．本研究では、有効性が期待され、かつ実行可能な３薬剤（Nアセチルシステイン(NAC), サイクロスポリンA (CyA)とサイクロフォスファミド (CPA)との比較試験, ピルフェニドン）のIPFに対する有効性・安全性を多施設共同研究で評価することを目的とする．わが国初の医師主導の多施設共同試験であり、市場導入にたるだけのエビデンス確立を目指し、製薬企業主導の臨床治験の導入意欲を引き出し、IPF生存率の改善を期待し、国民医療の改善・向上に貢献する．

研究方法

最終年度は、CyA vs CPA療法ならびにNAC吸入療法の患者登録推進である．医薬品の購入、配送システムは事務局から必要時に品質管理を行い、宅配便による配送を行う．研究の実施にあたっては、web登録、情報管理、解析システムを構築した．医師主導の適応外医薬品臨床試験については、賠償保険等が未整備であり、医師個人加入の保険を適応した．
当初から、新薬の適応取得を前提に「臨床治験」を実施することは困難であり、治験に準ずる精度の高い臨床試験として完結可能な実施計画書を構築した．ヘルシンキ宣言に基づく治療試験要項を作成し、全国２７専門施設におけるIRB審査をほぼ完了し、web登録システムを用いた情報管理体制を構築した．効果安全性評価委員会を設置した．

結果と考察

CyA vs CPA療法およびNAC吸入療法の患者登録を推進した結果、２月末日時点で、それぞれ３１例、４６例の登録があった．年齢、性別、喫煙歴、%FVC、プレドニゾロン換算量を割り付け因子とした．重篤な有害事象報告はIPFの自然経過の範囲内に留まっている．２５０症例を目標としたピルフェニドンの治験登録（班研究と塩野義製薬の共同推進）は完了し、治験継続中にある．医薬品の適応拡大を目標とした前２者の医師主導臨床試験は、推進のためCRC, CROの関与が必須と考えられ、医療現場における登録制度ならびに試験推進の簡便化が今後の課題である．．

結論

・ IPFを対象とするCYA療法及びNAC吸入療法の、患者登録を推進した．
・ Pirfenidone臨床治験のIPF患者が目標症例数に到達した．
・ 医師主導の多施設臨床試験を実施するにあたり、web登録システムを構築した．
・ 今後、CRCの関与を推進し、薬剤の流通、保管等整備の充実、など検討課題が残されている．

公開日・更新日

• 公開日: 2006-07-06
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200500887B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 特発性間質性肺炎の画期的治療法に関する臨床研究
• 課題番号: H15-難治-004
• 研究年度: 平成17(2005)年度
• 研究代表者(所属機関): 工藤 翔二(日本医科大学第４内科)

研究分担者(所属機関)

• 貫和　敏博(東北大学加齢医学研究所呼吸器腫瘍)
• 棟方　充(福島県立医科大学呼吸器科)
• 杉山　幸比古(自治医科大学呼吸器内科)
• 吾妻　安良太(日本医科大学第四内科)
• 中田　絋一郎(東邦大学医学部呼吸器内科)
• 吉澤　靖之(東京医科歯科大学呼吸器科)
• 滝沢　始(東京大学大学院医学系研究科分子医学)
• 金沢　實(埼玉医科大学呼吸器内科)
• 鈴木　榮一(新潟大学呼吸器内科)
• 井上　義一(国立病院機構近畿中央胸部疾患センター)
• 河野　修興(広島大学第二内科)
• 曽根　三郎(徳島大学第三内科)
• 河野　茂(長崎大学第二内科)
• 菅　守隆(熊本済生会病院)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成15(2003)年度
• 研究終了予定年度: 平成17(2005)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

予後不良な特発性間質性肺炎に対して、臨床研究を行い画期的治療法の開発を目的に本研究を立ち上げた．具体的に有効性が期待され、かつ実行可能な３薬剤（Nアセチルシステイン(NAC), サイクロスポリンA (CyA), ピルフェニドン）の特発性肺線維症(IPF)に対する有効性・安全性を多施設共同研究で評価することを目的とし、わが国初の医師主導の多施設共同試験を展開した．

研究方法

初年度は治療実態の把握を目的としたアンケート調査を行った．多施設臨床試験の基盤作りとして、CRO委託業務を介してweb登録システム、情報管理システム、解析システムの構築を行った．２年目は作成した手順書（SOP）に基づいて「臨床試験実施要項」を作成し、２７参加施設への依頼ならびにIPFに対する「アセチルシステイン吸入療法」ならびに「サイクロスポリンvsサイクロフォスファミド療法」臨床試験の各施設IRB審査の促進した．いずれも100症例を目標とし、前者は重症度？氈A？？を、後者は重症度？｡を対象とした．平行して中等症例を対象として「ピルフェニドン臨床治験」（塩野義製薬との共同展開）を進め、最終年度までに約２５０症例の目標症例数が登録された．

結果と考察

GCPに則った多施設臨床試験を展開した．医薬品購入、保管、配送についてインフラ整備を行った．２７施設中２４施設のIRB審議を終了したが、症例登録は目標の２から３分の１に留まっている．
しかし、医薬品購入に多額の研究費を投入せざるを得ないこと．臨床試験に関する補償保険が無いこと．薬事法に基づく医薬品保管、流通等の整備が不備であること．円滑な症例展開のためにCRCの関与が必須であることなど、班研究における適応外医薬品を用いた臨床試験の遂行に関して問題点が浮き彫りになった．

結論

・ IPFを対象とするCYA療法及びNAC吸入療法（急性増悪、慢性期）の全国的なアンケート実態調査に基づいて、それぞれ重症例、軽症例を対象に前向きの臨床試験を計画、実行した．
・ Pirfenidone臨床治験にIPF患者登録が目標症例数に達し、治験推進中．
・ 医師主導の多施設臨床試験を実施するにあたり、web登録システムを構築し、個人情報保護の立場を遵守した、システムを確立した．
・ しかし、CRCの関与なしに実施することの困難さ．医薬品の流通、保管、等にかかわる整備の問題．有害事象に対する補償の問題など、課題が浮き彫りになった．

公開日・更新日

• 公開日: 2006-07-06
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200500887C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 治療法の乏しい特発性間質性肺炎に対する画期的治療法開発のため、医師主導の臨床試験を全国規模で遂行した．インターネットを駆使した登録システムを構築し、画像評価者なたびに安全性評価委員を配し、的確な症例登録に基づいた試験遂行が可能となった．
• 臨床的観点からの成果: これまでステロイド治療あるいは免疫抑制剤の併用に止まっていた特発性間質性肺炎の治療に、近年注目されているサイクロスポリンAを進行例に、あるいはNアセチルシステイン吸入療法を非進行例に投与する治療試験実施計画を立案した．無作為化群間比較試験により症例登録を開始している．
• ガイドライン等の開発: わが国の「特発性間質性肺炎の診断と治療の手引き」を作成し（2004年9月20日発行）、臨床現場で汎用されるに至っている．治療指針は米国ならびに欧州呼吸器学会のコンセンサスを参考とした整合性のある指針となっているが、急性増悪などわが国特有の項目を含み、病理診断医にもわかりやすい病理組織写真等を数多く掲載し、医療現場に即した実践的手引きに仕上がっている．新しいアビデンスを加えながら改訂が加えられていく予定である．
• その他行政的観点からの成果: 特定疾患は希少性、難治性を兼ね備えた疾患であり、特発性間質性肺炎も予後不良な疾患である．製薬企業がそれ故に新薬開発を進めにくい分野である事実から、今回のような医師主導の臨床試験あるいは治験を遂行できるシステムの新たな構築は、行政的観点においても画期的である．
• その他のインパクト: 特発性間質性肺炎の急性増悪はわが国特有の予後不良な病態であり、救命率も低い．ステロイドパルス療法などを駆使してもなお、予後の改善に至っていないのが現状である．まだ端緒についたばかりであるが、エンドトキシン吸着療法に導入されているPMXを急性増悪病態に導入し、エンドトキシン陰性症例においても病態の改善する症例が経験されている．現在、メカニズムの解明が進められている．

発表件数

• 原著論文（和文）: 50件
• 原著論文（英文等）: 50件
• その他論文(和文): 30件
• その他論文(英文等): 5件
• 学会発表(国内学会): 30件
• 学会発表(国際学会等): 15件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 1件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: A Azuma, T Nukiwa, E Tsuboi, et al.; Double-blind, Placebo-controlled Trial of Pirfenidone in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. ; Am J Respir Crit Care Med , 171 , 1040-1047 (2005)
• 原著論文2: A Azuma, YJ Li, J Usuki, et al.; Interferon-_ Inhibits Bleomycin-Induced Lung Fibrosis by Decreasing TGF-b and Thrombospondin. ; Am J Respir Cell Mol Biol , 32 (2) , 93-98 (2005)
• 原著論文3: Ano S, Nishioka Y, Inayama M, et al.; Imatinib as a novel anti-fibrotic agent in bleomycin induced pulmonary fibrosis in mice. ; Am J Respir Crit Care Med , 171 , 1279-1285 (2005)
• 原著論文4: Y Miyake, S Sasaki, T Yokoyama, et al.; Vegetable, Fruit, and Cereal Intake and Risk of Idiopathic Pulmonary Fibrosis in Japan.; Annals of Neutrition and Metabolism , 48 (6) , 390-397 (2004)
• 原著論文5: K Hiramatsu, Y Saito, K Sakakibara, et al.; The Effects Of Inhalation Of Diesel Exhaust On Murine Mycobacterial Infection; Experimental Lung Research , 31 (4) , 405-415 (2005)
• 原著論文6: K Kamio, I Matsushita, M Hijikata, et al.; Promoter analysis and aberrant expression of MUC5B gene in diffuse panbronchiolitis; Am J Respir Crit Care Med , 171 , 949-957 (2005)
• 原著論文7: Y Miyake, S Sasaki, T Yokoyama, et al.; Occupational and Environmental Factors and Idiopathic Pulmonary Fibrosis in Japan; Annals of Occupational Hygiene , 49 (3) , 259-265 (2005)
• 原著論文8: F Sakai, S Noma, Y Kurihara, et al.; Leflunomide-related lung injury in patients with rheumatoid arthritis: imaging features; Modern Rheumatology , 15 (3) , 173-179 (2005)
• 原著論文9: Y Miyake, S Sasaki, T Yokoyama, et al.; Case-control study of medical history and Idiopathic Pulmonary Fibrosis in Japan; Respirology , 10 (4) , 504-509 (2005)
• 原著論文10: Y Miyake, S Sasaki, T Yokoyama, et al.; Dietary Fat and Meat Intake and Idiopathic Pulmonary Fibrosis: A Case-control Study in Japan; International Journal of Tuberculosis and Lung Disease , 10 (3) , 333-339 (2006)
• 原著論文11: YJ Li, A Azuma, J Usuki, et al.; EM703, A New Derivative of Erythromycin, Improves Bleomycin-Induced Pulmonary Fibrosis in Mice by Inhibition of TGF-b Signaling in Fibroblasts; Respiratory Res , 7 (16) (2006)
• 原著論文12: A Azuma and S Kudoh; Securing Safety and Efficacy of Macrolide Therapy for Chronic Small Airway Diseases; Internal Medicine , 44 (3) , 167-168 (2005)
• 原著論文13: A Azuma; Shared Mechanisms of Lung Injury and Subsequent Fibrosis. ﾐRole of Surfactant Proteins in the Pathogenesis of Interstitial Pneumonia in Hermansky-Pudlak Syndrome-; Internal Medicine , 44 (6) , 529-530 (2005)
• 原著論文14: Irifune K，Yokoyama A，Sakai K，et al.; Adoptive transfer of Th1 clones attenuates an asthmatic phenotype in mice; Eur Respir J , 25 (4) , 653-659 (2005)
• 原著論文15: Awaya H，Takeshima Y，Furonaka O，et al.; Gene amplification and protein expression of EGFR and HER2 by chromogenic in situ hybridisation and immunohistochemistry in atypical adenomatous hyperplasia and adenocarcinoma of the lung; J Clin Pathol , 58 (10) , 1076-1080 (2005)
• 原著論文16: Ishikawa N，Daigo Y，Takano A, et al.; Increases of amphiregulin and transforming growth factor-αin serum as predictors of poor response to gefitinib among patients with advanced non-small cell lung cancers; Cancer Res , 65 (20) , 9176-9184 (2005)
• 原著論文17: Takahashi H，Hattori S，Iwamatsu A，et al.; A novel snake venom vascular endothelial growth factor（VEGF）predominantly induces vascular permeability through preferential signaling via VEGF receptor-1; J Biol Chem , 279 (44) , 46304-46314 (2004)
• 原著論文18: Aono Y，Nishioka Y，Inayama M, et al.; Imatinib as a novel antifibrotic agent in bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice; Am J Respir Crit Care Med , 171 , 1279-1285 (2005)
• 原著論文19: Kuniyasu H，Yano S，Sasaki T, et al.; Colon cancer cell-deriverd high mobility group 1/amphoterin induces growth inhibition and apoptosis in macrophages; Am J Pathol , 166 , 751-759 (2005)
• 原著論文20: Kadota J，Mizunoe S，Mito K, et al.; High plasma concentrations of osteopontin in patients with interstitial pneumonia; Respir Med , 99 , 111-117 (2005)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-05-25
• 更新日: -