炎症性腸疾患の画期的治療法に関する臨床研究

文献情報

• 文献番号: 200500886A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 炎症性腸疾患の画期的治療法に関する臨床研究
• 課題番号: H15-難治-003
• 研究年度: 平成17(2005)年度
• 研究代表者(所属機関): 渡辺 守(国立大学法人東京医科歯科大学大学院 消化器病態学)

研究分担者(所属機関)

• 日比紀文(慶應義塾大学医学部内科)
• 浅香正博(国立大学法人北海道大学大学院消化器内科学分野)
• 坪内博仁(国立大学法人鹿児島大学大学院医歯学総合研究科消化器疾患・生活習慣病学)
• 高後　裕(国立大学法人旭川医科大学内科学第三講座)
• 岡崎和一(関西医科大学内科学第三講座)
• 中村和彦(国立大学法人九州大学大学院病態制御内科)
• 鈴木健司(国立大学法人新潟大学大学院医歯学総合研究科消化器内科学分野)
• 竹田　潔(国立大学法人九州大学生体防御医学研究所発生工学分野)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成15(2003)年度
• 研究終了予定年度: 平成17(2005)年度
• 研究費: 68,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究は難治性炎症性腸疾患に対し、これまでとは異なる発想による病態遷延機構の解析を行い、それに基づく画期的治療法の開発とその臨床応用を目指すものである。主任研究者が独自に見いだしてきた、炎症性腸疾患の病態維持機構には「腸管免疫機構の破綻」および「傷害粘膜上皮の再生不全」の両者が深く関わる新しい考え方を基盤とし、腸粘膜局所での免疫調節と上皮再生の連鎖・協調を人為的に統合制御し、粘膜局所免疫調節および組織再生誘導を促す新規治療法開発を目指す萌芽的研究を行い、患者のQOL向上に直結する治療様式を開発することを目的とする。

研究方法

「粘膜局所免疫調節」および「組織再生誘導」を促す新規治療法開発を目指し、1)上皮細胞再生のための分子療法、細胞移植療法の確立、2)腸管特異的免疫調節機構を標的とした治療法開発、3)選択的細胞除去療法開発、および4)分子・細胞デリバリーシステムを用いた治療法確立、の4プロジェクトを設定し研究を進めた。

結果と考察

1)では腸炎モデルマウスを用いHGF投与の効果を検討しその有効性および安全性を明らかにした。また、医師主導治験として臨床応用の開始段階になった。2)では、自然免疫制御分子や研究代表者による粘膜IL-7機構に関する新しい知見が得られまた小腸パネート細胞が有する抗菌活性を利用した臨床治験を開始し、大きな進展が得られた。3)では、潰瘍性大腸炎に対する血球除去療法に関わる臨床研究の推進とともに、研究代表者による制御性Tリンパ球の選択的再移入を導入した改変型白血球除去療法の開発が進められた。4)については、高分子バイオマテリアルを用いた免疫調節剤封入マイクロカプセルを作成し、モデル動物においてその安全性と有効性が確認されただけでなく臨床治験を開始した。またモデルマウスを用いたHGF内視鏡下粘膜下注入療法の有効性を確認した。

結論

本研究プロジェクト開始後、社会的インパクトの高い論文発表が可能であったのみならず、臨床応用の点でも5件のプロジェクトが分担研究者の施設で臨床試験としてすでに承認あるいは承認間近となるなど、十分な成果が挙げられつつある。これら成果は基礎研究の先進性を確保しつつ、かつ既存の炎症性腸疾患治療を凌駕し患者QOLの改善にも有効な画期的治療開発を可能にすることが予想され、国際的にも評価に耐え得る研究である。

公開日・更新日

• 公開日: 2006-06-12
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200500886B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 炎症性腸疾患の画期的治療法に関する臨床研究
• 課題番号: H15-難治-003
• 研究年度: 平成17(2005)年度
• 研究代表者(所属機関): 渡辺 守(国立大学法人東京医科歯科大学大学院 消化器病態学)

研究分担者(所属機関)

• 日比紀文(慶應義塾大学医学部内科)
• 浅香正博(国立大学法人北海道大学大学院消化器内科学分野)
• 坪内博仁(国立大学法人鹿児島大学大学院医歯学総合研究科消化器疾患・生活習慣病学)
• 高後　裕(国立大学法人旭川医科大学内科学第三講座)
• 岡崎和一(関西医科大学内科学第三講座)
• 中村和彦(国立大学法人九州大学大学院病態制御内科)
• 鈴木健司(国立大学法人新潟大学大学院医歯学総合研究科消化器内科学分野)
• 竹田　潔(国立大学法人九州大学生体防御医学研究所発生工学分野)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成15(2003)年度
• 研究終了予定年度: 平成17(2005)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究は難治性炎症性腸疾患に対し、既存と異なる発想による病態遷延機構の解析を行い、それに基づく画期的治療法の開発とその臨床応用を目指すものである。主任研究者が独自に見いだしてきた、炎症性腸疾患の病態維持機構には「腸管免疫機構の破綻」および「傷害粘膜上皮の再生不全」の両者が深く関わる新しい考え方を基盤とし、腸粘膜局所での免疫調節と上皮再生の連鎖・協調を人為的に統合制御し、粘膜局所免疫調節および組織再生誘導を促す新規治療法開発の萌芽的研究を行い、患者のQOL向上に直結する治療様式を開発することを目的とする。

研究方法

「粘膜局所免疫調節」および「組織再生誘導」を促す新規治療法開発を目指し、1)上皮細胞再生のための分子療法、細胞移植療法の確立、2)腸管特異的免疫調節機構を標的とした治療法開発、3)選択的細胞除去療法開発、および4)分子・細胞デリバリーシステムを用いた治療法確立、の4プロジェクトを設定し、以上の設定した4プロジェクトの基礎的データにした新たにより臨床応用に近いプロジェクト、5)既存の薬剤治療を適応外で応用した新規治療法を設定し、研究を進めた。

結果と考察

1)では腸管再生時における骨髄由来細胞の腸管上皮への分化機構、再生機能を明らかにした。またHGFの有効性及び安全性を示した後、本邦初の開発型医師主導治験を開始した。2)では、腸管マクロファージの機能を明らかにする一方、小腸パネート細胞が有する抗菌活性解析し、それを利用したパイロット臨床治験を開始した。3)では、潰瘍性大腸炎に対する血球除去療法の臨床研究推進と共に、制御性Tリンパ球の選択的再移入療法を開発し、臨床治験段階となった。4)については、高分子バイオマテリアルを用いた免疫調節剤封入マイクロカプセルを作成し、安全性と有効性が確認した後、潰瘍性大腸炎患者に対する臨床治験を開始した。5)については、潰瘍性大腸炎患者の好中球エラスターゼ活性上昇に着眼し、エラスターゼ阻害剤の腸炎抑制効果を確認した。

結論

本研究プロジェクト開始後、社会的インパクトの高い論文発表をし、臨床応用の点でも5件のプロジェクトが分担研究者の施設で臨床試験として既に承認あるいは承認間近となるなど、十分な成果が挙げられた。これら成果は、基礎研究の先進性を確保しかつ既存の炎症性腸疾患治療を凌駕し患者QOLの改善にも有効な画期的治療開発を可能にすることが予想され、国際的にも評価に耐え得る研究であると考えられる。

公開日・更新日

• 公開日: 2006-06-12
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200500886C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 実質2.5年の研究期間および「全く新しい概念で炎症性腸疾患の画期的治療法を開発し実際の臨床応用まで」を目指した研究目的を考えれば、本研究班の目的に沿った研究計画達成度は高い。炎症性腸疾患の病因解析の新たな知見から治療ターゲットとしての可能性を示しただけでなく、腸管再生・分化の新たなシステムの解明は再生医療への可能性も示し学術的にも高く評価され、実際インパクトの高い海外学術雑誌に多数（インパクトファクター7以上の論文43編）掲載されたことより学術的、国際的評価も高いと考えられる。
• 臨床的観点からの成果: これまでの免疫学的治療に大きくシフトしていた炎症性腸疾患治療に対し、上皮再生・分化・修復治療の重要性を世界に向けて発信した点で国際的にも意義深い。治験が1件、倫理審査委員会の承認を経て臨床応用を開始したプロジェクトが4件、倫理審査委員会申請中など臨床前段階まで達成できたプロジェクトも現時点でも5件、計10件の臨床応用を開発することができ、基礎研究が実際に炎症性腸疾患治療と直結しており社会的意義が高いと考えられる。特に日本で開発された技術、薬剤を利用して世界に発信する試みが多く、国際的意義も高い。
• ガイドライン等の開発: 研究班の性質上、ガイドライン等の開発は行っていない。
• その他行政的観点からの成果: 臨床応用が進んでいるプロジェクトがほとんどであり、既存の炎症性腸疾患治療を凌駕し、日本オリジナルかつ患者QOLの改善にも有効な臨床研究に還元し得る可能性が高い。行政的観点からも、既存の安価な薬剤を新しいコンセプトで適応拡大した治療法は多く、また新規治療法により手術、入院を減らすなど、将来的に医療経済に貢献すると考えられる。
• その他のインパクト: インパクトの高い論文発表 (Nature 1, Nature Med 2, Nature Rev Immunol 1, Immunity 1, Gastroenterology 7, J Immunol 9, Moll Cell Biol 1, J Biol Chem 1, J Clin Invest 1, J Exp Med 3など)ができたのみならず、新聞、雑誌等に取り上げられた課題も多く、また公開シンポも主任研究者2回を含めて多数行った。

発表件数

• 原著論文（和文）: 9件
• 原著論文（英文等）: 185件
• その他論文(和文): 140件
• その他論文(英文等): 26件
• 学会発表(国内学会): 174件
• 学会発表(国際学会等): 104件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計4件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 25件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Matsumoto T, Okamoto R, Watanabe M, et al.; Increase of bone marrow-derived secretory lineage epithelial cells during regeneration in the human intestine.; Gastroenterology. , 128 , 1851-1867 (2005)
• 原著論文2: Kamada N, Hisamatsu T, Hibi T, et al.; Abnormally differentiated subsets of intestinal macrophage play a key role in Th1-dominant chronic colitis through excess production of IL-12 and IL-23 in response to bacteria.; J Immunol. , 175 , 6900-6908 (2005)
• 原著論文3: Ido A, Numata M, Tsubouchi H, et al.; Mucosal repair and growth factors: recombinant human hepatocyte growth factor as an innovative therapy for inflammatory bowel disease.; J Gastroenterol. , 40 , 925-931 (2005)
• 原著論文4: Numata M, Ido A, Tsubouchi H, et al.; Hepatocyte growth factor facilitates the repair of large colonic ulcers in 2,4,6-trinitrobenzene sulfonic acid-induced colitis in rats. ; Inflamm Bowel Dis. , 11 , 551-558 (2005)
• 原著論文5: Mizukami Y, Jo W, Kohgo Y, et al.; Induction of interleukin-8 preserves the angiogenic response in HIF-1alpha-deficient colon cancer cells.; Nat Med. , 11 , 992-997 (2005)
• 原著論文6: Matsuura M, Okazaki K, Chiba T, et al.; Therapeutic effects of rectal administration of basic fibroblast growth factor on experimental murine colitis. ; Gastroenterology. , 128 (4) , 975-986 (2005)
• 原著論文7: Sato S, Sanjo H, Takeda K, et al.; Essential function for the kinase TAK1 in innate and adaptive immune responses.; Nat Immunol. , 6 , 1087-1095 (2005)
• 原著論文8: Oshima S, Nakamura T, Watanabe M, et al.; IRF-1 and IRF-2 distinctively up-regulate gene expression and production of IL-7 in human intestinal epithelial cells. ; Mol Cell Biol. , 24 (14) , 6298-6310 (2004)
• 原著論文9: Makita S, Kanai T, Watanabe M, et al.; CD4+CD25bright T cells in human intestinal lamina propria as regulatory cells. ; J Immunol. , 173 , 3119-3130 (2004)
• 原著論文10: Sato T, Kanai T, Hibi T, et al.; Hyperexpression of inducible costimulator and its contribution on lamina propria T cells in inflammatory bowel disease.; Gastroenterology. , 126 , 829-839 (2004)
• 原著論文11: Ayabe T, Ashida T, Kohgo Y, et al.; The role of Paneth cells and their antimicrobial peptides in innate host defense.; Trends Microbiol. , 12 , 394-398 (2004)
• 原著論文12: Nakamura K, Kitani A, Fuss I, et al.; TGF-β1 plays an important role in the mechanism of CD4+CD25+ regulatory T cell activity in both humans and mice.; J Immunol. , 172 , 834-842 (2004)
• 原著論文13: Inoue H, Ogawa W, Takeda K, et al.; Role of Stat3 in regulation of hepatic gluconeogenic genes and carbohydrate metabolism in vivo.; Nat Med. , 10 , 168-174 (2004)
• 原著論文14: Yamamoto M, Yamazaki S, Takeda K, et al.; Regulation of Toll/IL-1 receptor-mediated gene expression by the inducible nuclear protein IkBz. ; Nature. , 430 , 218-222 (2004)
• 原著論文15: Akira S and Takeda K.; Toll-like receptor signaling. ; Nat Rev Immunol. , 4 , 499-511 (2004)
• 原著論文16: Uraushihara K, Kanai T, Watanabe M, et al.; Regulation of murine inflammatory bowel disease by CD25+ and CD25-CD4+ glucocorticoid-induced TNF receptor family-related gene+ regulatory T cells. ; J Immunol. , 171 , 708-716 (2003)
• 原著論文17: Yamazaki M, Yajima T, Watanabe M et al.; Mucosal T cells expressing high levels of IL-7 receptor are potential targets for treatment of chronic colitis. ; J Immunol. , 171 , 1556-1563 (2003)
• 原著論文18: Ezaki T, Watanabe M, Hibi T, et al.; A specific genetic alteration on chromosome 6 in ulcerative colitis-associated colorectal cancers.; Cancer Res. , 63 , 3747-3749 (2003)
• 原著論文19: Nagasako T, Sugiyama T, Asaka M, et al.; Upregulated Smad5 mediates apoptosis of gastric epithelial cells induced by Helicobacter pylori infection. ; J Biol Chem. , 278 (7) , 4821-4825 (2003)
• 原著論文20: Kitani A, Fuss I, Nakamura K, et al.; Transforming growth factor (TGF)-β1-producing regulatory T cells induce Smad-mediated Interleukin 10 secretion that facilitates coordinated immunoregulatory activity and amelioration of TGF-β1-mediated fibrosis.; J Exp Med. , 198 , 1179-1188 (2003)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-08
• 更新日: 2017-06-13