骨格筋増殖抑制因子ｍｙｏｓｔａｔｉｎの活性阻害による筋ジストロフィー治療薬の開発

文献情報

• 文献番号: 200500819A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 骨格筋増殖抑制因子ｍｙｏｓｔａｔｉｎの活性阻害による筋ジストロフィー治療薬の開発
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H17-こころ-026
• 研究年度: 平成17(2005)年度
• 研究代表者(所属機関): 砂田 芳秀(川崎医科大学医学部 内科学（神経）)

研究分担者(所属機関)

• 野地　澄晴(徳島大学　工学部)
• 土田　邦博(藤田保健衛生大学　医学部)
• 濃野　勉(川崎医科大学　医学部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 こころの健康科学研究
• 研究開始年度: 平成17(2005)年度
• 研究終了予定年度: 平成19(2007)年度
• 研究費: 24,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

筋ジストロフィーは未だに有効な治療法が確立されていない難病である。近年、筋ジストロフィーモデルマウスに対して骨格筋増殖抑制因子myostatinの活性阻害が有用であることが報告され、米国ではmyostatin阻害抗体の臨床応用が始まっている。本研究の目的は阻害抗体以外の多面的なアプローチにより、myostatinシグナルを治療標的とする治療薬を開発することにある。

研究方法

1.筋ジストロフィーモデルマウス（変異caveolin-3トランスジェニックマウス）に prodomain遺伝子を導入し、myostatin阻害の治療効果を解析する。
2.二重免疫染色、免疫沈降法、リン酸化アッセイ、ルシフェラーゼ活性アッセイによりMyostatin受容体とcaveolin-3の分子相互作用の解析する。
3.follistatin改変体遺伝子を導入したトランスジェニックマウスを作出し、その骨格筋表現型を解析する。
3.pDECAPベクターを用いてmyostatinのshRNAを発現するトランスジェニックマウスを作出する。
4.ニワトリ胚のwhole-mount in situ hybridizationにより個体発生におけるmyostatin受容体ActRIIAおよびActRIIBの発現分布を時間的・空間的に解析する。

結果と考察

1.prodomain遺伝子導入により筋ジスモデルマウスの筋萎縮が劇的に改善した。
2.caveolin-3はmyostatin受容体に結合し、活性化（リン酸化）を抑制することで、myostatinシグナルを抑制した。
3.follistatin改変体発現トランスジェニックマウスは、myostatin阻害による筋肥大をきたした。
4.myostatin shRNAを発現するトランスジェニックマウスを作出したが、有意な体重増加は見られなかった。
5.骨格筋ではmyostatin受容体ActRIIAが主に発現していた。

結論

1. Myostatin阻害薬として、prodomainとfollistatin改変体に治療効果が期待される。
2. Myostatin阻害の標的としてmyostatin受容体ActRIIAが考えられる。
3. caveolin-3は受容体レベルでmyostatinシグナルを負に制御することを世界に先駆けて明らかにした。

公開日・更新日

• 公開日: 2017-05-26
• 更新日: -