文献情報
文献番号
200500711A
報告書区分
総括
研究課題名
Ｃ型肝炎の治療とキャリアからの発症予防に関する基盤研究
課題番号
H17-肝炎-002
研究年度
平成17(2005)年度
研究代表者(所属機関)
宮村 達男(国立感染症研究所ウイルス第二部)
研究分担者(所属機関)
- 下遠野 邦忠(京都大学ウイルス研究所)
- 西島 正弘(国立感染症研究所細胞化学部)
- 堀田 博(神戸大学大学院医学系研究科)
- 瀬谷 司(北海道大学大学院医学研究科)
- 小原 道法(東京都臨床医学総合研究所)
- 加藤 宣之(岡山大学大学院医歯学総合研究科)
- 小池 和彦(東京大学（医学部附属病院）)
- 松浦 善治(大阪大学微生物病研究所)
- 深澤 秀輔(国立感染症研究所生物活性物質部)
- 鈴木 哲朗(国立感染症研究所ウイルス第二部)
- 明里 宏文(医薬基盤研究所・霊長類医科学研究センター)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 肝炎等克服緊急対策研究
研究開始年度
平成17(2005)年度
研究終了予定年度
平成19(2007)年度
研究費
150,000,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
C型肝炎ウイルス（HCV）キャリアからの発症予防対策及び既存の治療法とは異なる作用機序を持つ治療薬の開発するため、HCV複製増殖、持続感染及び病原性発現の分子基盤を明らかにし、エビデンスに基づいた創薬への応用をおこなう。また探索、開発阻害剤の評価を行うための病態実験モデルを開発する。
研究方法
HCVの実験モデル開発から、HCVゲノム自律複製細胞系の開発、改良、生活環の分子機構・持続感染機構、またHCV蛋白と相互作用する宿主因子の網羅的な探索・相互作用解析まで、HCV感染症の予防・治療法開発に必要な研究を総合的に行う。
結果と考察
１）NeoR-ルシフェラーゼ融合遺伝子、EGFP遺伝子等を利用してHCVゲノム複製の簡便な定量系、複製細胞の可視化モデルを開発し、また感染性HCV粒子の持続産生系を改良した、２）HCV増殖阻害、肝炎治療薬の候補として、スフィンゴ脂質生合成阻害剤、スタチン剤、Mizoribine、Tacrolimus等を見出した、３）ゲノム複製を調節する宿主因子として、TGFbeta、CCT5、Hsc70等を同定しその作用機序を解析した、４）コア蛋白によって誘導されるインスリン抵抗性の発現にPA28g発現が必須であること、コア蛋白はDDX1と結合しそのATPase活性を亢進させることを示した、５）NS3とp53との相互作用に伴ってp53の機能が低下すること、NS5AはSykキナーゼと会合しその下流シグナル伝達を阻害し、またamphiphysin IIと結合することによって自身のリン酸化が調節されることを明らかにした、６）NK細胞の活性化に関与するUL16-binding protein 3 がHCV刺激によって発現誘導すること、IFN-beta の産生はNS3-4Aのセリンプロテアーゼ活性に依存して顕著に抑制されることを見出した、７）自殺遺伝子を導入したSCID-トランスジェニックマウス、及びGBV-B感染タマリンによる急性肝炎モデルを構築した。
結論
ウイルス感染性粒子を産生するウイルスの生活環が明らかになり、阻害剤の探索、細胞レベルの評価がエビデンスに基づいたものになった。異なった作用機作に基づく種々の薬剤を得ることにより、多様な症状、経過を示すC型肝炎およびキャルアからの発症予防のための緻密なテーラーメード治療が可能となる。
公開日・更新日
公開日
2006-04-17
更新日
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